睡眠剝奪抗抑郁作用臨床研究進展☆

石書香 張夢珂 楊惟杰 呂洞賓洪武△

在抗抑郁治療中，起效時間長仍是目前常規抗抑郁療法的共同弊端，導致患者治療依從性差、治療方法需要頻繁更換、預后差等臨床問題。因此，尋求快速有效的抗抑郁治療方法是抑郁發作治療的重中之重。氯胺酮、熱量限制、睡眠剝奪（sleep deprivation,SD）以及θ短陣快速脈沖刺激等被證實具有快速抗抑郁作用[1-2]。其中SD療法在24 h內即可迅速改善抑郁癥狀，有效率達40%～70%[3-4]。本文綜述SD快速抗抑郁作用及其機制的研究進展，并討論SD快速抗抑郁作用的臨床應用，以此為線索，為進一步探索快速抗抑郁治療方法提供一些見解和參考。

1 睡眠剝奪的快速抗抑郁作用

SD治療是一種時間治療方法，即讓患者在整夜或部分睡眠時段保持清醒，調節晝夜節律，從而起到緩解抑郁的作用。根據腦電圖特征，睡眠分為快速眼動（rapid eye movement，REM）睡眠和非快速眼動（non-rapid eye movement，NREM）睡眠[5]。NREM睡眠中的慢波活動在睡眠最深的階段最為顯著，也被稱為慢波睡眠（slow wave sleep，SWS）。根據睡眠剝奪時段的不同，其治療方式包括完全睡眠剝奪（total sleep deprivation，TSD）、部分睡眠剝奪（partial sleep deprivation，PSD）和REM睡眠剝奪（REM SD）。

早期研究發現，抑郁癥住院患者采用PSD治療后，大約60%的患者抑郁癥狀在第二天早上就有顯著改善[6]。然而SD的主要局限是作用時效過于短暫，高達83%的患者在第二晚恢復睡眠后會再次出現抑郁癥狀[7]。盡管SD有顯著和快速的抗抑郁效果，但由于作用短暫，并未在臨床中得到廣泛應用。針對這一局限，可將SD與抗抑郁藥物或心境穩定劑聯合應用，以延長其對情緒的改善作用，間隔短時間重復SD治療、與光療（light therapy,LT）聯合以及與睡眠時相提前（sleep phase advance,SPA）聯合也可以維持SD療效[8]。

盡管不是一線抗抑郁療法，但SD的快速抗抑郁作用已在眾多研究中得到證實，具有可重復性和高效性，在應對病情急性快速進展的抑郁發作患者時，可考慮使用該法聯合其他療法共同治療。

2 睡眠剝奪快速抗抑郁作用的機制

2.1 抑郁癥病理機制的調節 SD作用機制可以用抑郁癥的致病因素來解釋，包括單胺能神經傳遞、免疫內分泌系統、神經可塑性改變，以及晝夜節律和睡眠穩態過程的改變。

2.1.1 神經傳遞、免疫內分泌及神經可塑性 SD能增強抑郁癥患者減弱的去甲腎上腺素能、多巴胺能和5-羥色胺能神經傳遞[9]。此外，在SD期間甲狀腺激素水平升高，這是下丘腦-垂體-甲狀腺軸受到刺激的結果。同時，SD通過抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸的活性，降低促腎上腺皮質激素和皮質酮水平而發揮其作用[10]。SD治療后，患者背外側前額葉皮質中谷氨酸和谷氨酰胺的濃度以及多個腦區代謝性谷氨酸受體5（mGluR5）的表達量增高[11]。另有研究證實腺苷A1受體可以通過調節突觸可塑性發揮抗抑郁作用，SD則通過激活星形膠質細胞中的A1受體產生快速抗抑郁作用[12]。

2.1.2 晝夜節律及睡眠穩態 生物節律紊亂是抑郁癥的重要臨床特征及病理生理機制，抑郁癥與生物鐘基因有著密切關系[13]。有研究提出SD的抗抑郁作用與失調生物鐘基因的重置有關，恢復睡眠可能會重新破壞節律[14]。一項縱向全轉錄組基因表達分析研究顯示，SD后晝夜節律基因表達在抑郁癥患者和正常對照中的改變不一致，而患者中對SD有反應者和無反應者的該改變也不一致，表明SD的作用機制與改變晝夜節律基因表達相關[15]。有研究提出抑郁癥患者SWS產生不足可能是抑郁癥病理機制的一部分，SD可以通過延長清醒時間使隨后的SWS暫時增加至正常水平，從而改善抑郁癥狀[16]。

2.2 基于睡眠功能的假說 SD治療改變睡眠-覺醒周期，對晝夜節律起到調節作用，而抑郁發作患者常伴有睡眠障礙，這為從睡眠功能解釋SD的抗抑郁作用提供了依據。

2.2.1 快速抗抑郁的編碼、鞏固和重正化假說（ENCORE-D）該假說將快速抗抑郁作用的啟動和維持分為三個連續階段[17]。第一階段——編碼。SD通過保持清醒增加皮質興奮性、激活神經元集群以及增強突觸傳遞而產生快速抗抑郁作用。這些變化迅速且短暫地改變皮質環路的信息編碼過程，從而調節功能連接模式和行為狀態。第二個階段——鞏固。突觸鞏固將SD誘導的活動轉化成更穩定（可儲存）的形式，即蛋白質的合成和新突觸的形成。第三階段——重正化。這個過程發生在恢復睡眠時的SWS期間，突觸會喪失增強作用回到基線水平。盡管SD會導致神經活動和連接模式的改變（即快速抗抑郁作用），但其引起的變化可能不會得到充分鞏固，也不能免于隨后的重正化，而是隨著時間的推移而消失，這個連續過程解釋了SD快速抗抑郁作用以及其短暫性。

2.2.2 SD的突觸可塑性模型 該模型構建了一個基于睡眠-覺醒調節突觸可塑性的SD抗抑郁作用假說[18]。該假說提出，抑郁癥患者突觸可塑性存在缺陷，無法達到誘導長時程增強的最佳區域。睡眠會使覺醒時增加的皮質反應斜率和幅度下調，也會使長時間清醒時增加的突觸外谷氨酸水平和皮質興奮性下降。而SD通過保持患者清醒延長了皮質神經元增加突觸強度或興奮性的時間，增強了抑郁癥患者損傷的相關突觸可塑性，誘導皮質突觸可塑性達到最佳區域，從而改善抑郁癥狀。這個模型表明，通過暫時剝奪睡眠可以增強皮質突觸強度，從而調節突觸可塑性，闡釋了SD快速抗抑郁作用的可能機制。

3 睡眠剝奪快速抗抑郁作用的臨床應用

3.1 SD治療方案的應用 目前常見的SD治療方案包括TSD、PSD和REM SD。TSD是最早應用的方案，在實施過程中，患者從白天到第二天晚上要保持36 h的清醒。其抗抑郁作用在夜間清醒時通常不會出現，而當患者暴露在光照下進行治療時效果會變得明顯。為了避免恢復睡眠后抑郁癥狀復燃，建議患者在長時間的清醒過程中不要打盹[19]。后來的研究探索了PSD的使用，PSD要求受試者在夜間僅睡4～5 h，早期PSD在前半夜進行，晚期PSD在后半夜進行。PSD顯著改善了SD的耐受性，因為保持清醒的時間更短，患者更容易耐受。和早期PSD相比，更多證據表明晚期PSD更有效[19]。

基于REM睡眠在抑郁患者的睡眠腦電圖模式中提前并且增加，以及大多數抗抑郁藥抑制REM睡眠的觀察結果，有學者認為減少REM睡眠是實現抗抑郁效果的先決條件，并提出了REM SD。VOGEL等[20]通過對抑郁癥患者進行為期3周的REM SD驗證了這一方案的有效性，研究發現REM SD能夠達到與三環類藥物丙咪嗪相當的抗抑郁作用，而丙咪嗪也可以抑制REM睡眠。然而，由于需要在睡眠實驗室中進行治療，REM SD很難在臨床條件下應用。因此，目前REM SD更多地用于進一步研究SD潛在機制。

3.2 SD快速抗抑郁的聯合應用 由于SD的單一治療抗抑郁作用短暫，越來越多臨床研究轉向SD的聯合應用。目前發現能維持SD抗抑郁作用且能提高療效的方法包括聯合使用藥物或重復經顱磁刺激（repeated transcranial magnetic stimulation，rTMS）、重復SD以及與SPA和LT結合。

最近一項研究顯示，抑郁癥患者使用文拉法辛聯合PSD治療與單獨使用文拉法辛治療相比，在治療第1周和第6周評估中，前者抑郁癥狀改善都更顯著，表明文拉法辛聯合PSD是一種快速且有效的抗抑郁療法[21]。在雙相抑郁患者中，與單一藥物或TSD治療相比，藥物和TSD聯合應用可以提高療效，并且在耐受性和轉躁率方面沒有差異[22]。

SD與rTMS聯合療法為抑郁癥的治療提供了新途徑，通過聯合rTMS可以增強SD的抗抑郁作用，并可能防止SD造成的認知記憶損害[23]。早期研究發現重復SD治療雖能維持療效，但增加了患者對治療的耐受性，而且在停藥后，如果不進行加強治療，患者通常還會復發。因此重復SD治療只是作為預防性療法，還需聯合藥物或者其他方法才能提高療效[8]。

一項系統綜述顯示，同時將SD與SPA和LT聯合的三重療法在單相和雙相抑郁治療中都能迅速改善患者抑郁癥狀，聯合SPA治療或者在SD結束后的早晨使用強光照射，能延長SD的抗抑郁作用并且減少白天嗜睡，三種干預措施可以互相加強和維持每個單一組成部分的效果，是被證實的有效抗抑郁治療方法[24]。

3.3 SD療效的預測因素及副作用 多項對照研究表明，存在典型情緒晝夜變化（早晨情緒低）特征的抑郁癥患者對SD治療有反應的可能性更大，此外，抑郁癥患者存在入睡困難、頻繁覺醒和早醒等典型睡眠障礙，也是其對SD有反應的預測因素，而前一天的疲勞可能導致患者對SD無反應[19]。有研究發現SD治療有效與患者年齡較小和首發年齡較晚有關[4]。SD夜間自主活動過多也可能是治療無反應的預測指標[25]。以上特征可用來判斷和篩選適合進行SD治療的抑郁發作患者。

SD具有較好的耐受性，總體不良反應較輕。睡眠減少是癲癇發作的觸發因素，因此有癲癇史是SD的禁忌證，SD常見的副作用包括白天嗜睡和頭痛，嗜睡程度具有較大的個體差異，在住院環境中進行治療可以防止嗜睡導致的后果，此外，長時間清醒產生的非特異性壓力可能會使存在軀體疾病的患者出現意外情況，如誘發心臟病發作等，因此治療前需要進行軀體疾病排查[8,19]。在雙相抑郁患者中，睡眠-覺醒節律的突然變化還可能會誘發躁狂發作[26]。

4 總結與展望

綜上所述，SD在抗抑郁治療中作用快速且顯著，具有較好的耐受性和較輕的副作用，與抗抑郁藥、rTMS、SPA和LT聯合應用以及重復SD，能夠更好地維持抗抑郁作用并減少復燃。然而抑郁發作的病理過程以及SD快速抗抑郁作用的具體機制還未完全揭示，需要多學科聯合進一步探索。

目前關于SD抗抑郁的臨床研究仍較少，且很難在患者中進行隨機雙盲安慰劑對照試驗。未來需進行更多更嚴格設計的臨床試驗，來比較不同聯合治療，探索不同類型抑郁患者最適合的方案，同時要考慮個體生物節律，使治療方案個體化，為SD臨床應用提供更可靠的科學依據。