抗谷氨酸脫羧酶抗體相關(guān)腦炎合并自身免疫性多內(nèi)分泌腺綜合征II型1例

王曉 邢媛 薄倩瀾 孫秀巧王志偉 田書娟

在神經(jīng)元胞內(nèi)抗體中，谷氨酸脫羧酶（glutamate decarboxylase，GAD）65是一種非腫瘤性的細(xì)胞內(nèi)抗原，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有致病性。抗GAD65-Ab相關(guān)自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）常見臨床癥狀為局灶性發(fā)作癲癇、記憶障礙和自主神經(jīng)功能障礙等[1]。抗GAD65-Ab相關(guān)腦炎在臨床工作中相對少見，并常與1型糖尿病、甲狀腺炎等自身免疫性疾病相關(guān)，值得引起神經(jīng)科醫(yī)生的重視。本文報(bào)告1例首診于精神衛(wèi)生科的抗GAD65-Ab相關(guān)腦炎合并自身免疫性多內(nèi)分泌腺綜合征。

1 臨床資料

患者，女，43歲，教師，因“近記憶力下降1個(gè)月”于2019年6月2日入院。患者于1個(gè)月前無明顯誘因出現(xiàn)近記憶力下降，伴少言、畏寒及間斷周身發(fā)麻、發(fā)緊，發(fā)作時(shí)起“雞皮疙瘩”，持續(xù)十余分鐘可緩解，無言語不利，無肢體麻木無力，無頭痛、發(fā)熱。15 d前就診于我院精神衛(wèi)生科，診斷為“焦慮抑郁狀態(tài)”，予以鹽酸度洛西汀腸溶片和奧拉西坦膠囊治療，上述癥狀未見改善。12 d前患者出現(xiàn)抽搐發(fā)作，表現(xiàn)為雙眼向上凝視、口吐白沫、四肢屈曲，伴意識不清，持續(xù)約1 min好轉(zhuǎn)，醒后不能回憶發(fā)作情況。遂再次就診于我院精神衛(wèi)生科，考慮為“抗精神病藥誘發(fā)的癲癇”，故停度洛西汀，予柴胡安心膠囊口服，未再出現(xiàn)抽搐發(fā)作，但近記憶力下降及間斷周身發(fā)緊仍未見改善。后就診我院神經(jīng)內(nèi)科門診，以“邊緣性腦炎”收入我院。

患者既往2個(gè)月前確診為“1型糖尿病”（抗GAD-Ab陽性），應(yīng)用胰島素治療，血糖控制不佳。發(fā)現(xiàn)“橋本氏甲狀腺炎”2個(gè)月。否認(rèn)高血壓、冠心病、腦血管病、腦炎等病史。子宮肌瘤行子宮切除術(shù)后2年。

家族史：父母均有糖尿病病史。

專科查體：神清語利，計(jì)算力下降，近記憶力差，雙側(cè)瞳孔正大等圓，直徑約3 mm，對光反射靈敏，雙眼各方向活動自如，無眼震，示齒口角不偏，伸舌居中，四肢肌張力正常，肌力5級，共濟(jì)運(yùn)動及感覺系統(tǒng)檢查未見異常，四肢腱反射正常，雙側(cè)Babinski征陰性，腦膜刺激征陰性。

輔助檢查：生化全項(xiàng)，血糖17.00 mmol/L，總膽固醇6.21 mmol/L，低密度脂蛋白4.09 mmol/L。糖化血紅蛋白A1c為9.3%。血弓風(fēng)巨單全項(xiàng)，Ⅱ型單純皰疹病毒IgG抗體31.32 AU/mL，風(fēng)疹病毒IgG抗體2.41 AU/mL。甲功七項(xiàng)，抗甲狀腺過氧化物酶抗體（A-TPO）339 IU/mL。腰穿腦脊液檢查，腦脊液無色透明，壓力為115 mmH2O，腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)5×106/L。腦脊液糖6.29 mmol/L。腦脊液蛋白402.8 mg/L，抗酸染色+革蘭染色+墨汁染色未見明顯異常。腦脊液細(xì)胞學(xué)，無色透明，未見吞噬細(xì)胞、漿細(xì)胞及轉(zhuǎn)化性淋巴細(xì)胞。北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)免疫實(shí)驗(yàn)室（間接免疫熒光檢測）AE相關(guān)抗體檢測結(jié)果，腦脊液抗GAD65-Ab陽性（1:100），血抗GAD65-Ab陽性（1:100）。頭顱MRI+DWI，雙側(cè)海馬旁回、右側(cè)島葉及顳部異常信號（圖1）。增強(qiáng)頭顱MRI，強(qiáng)化未見明顯異常。甲狀腺彩超，甲狀腺實(shí)質(zhì)回聲欠均勻。腔內(nèi)彩超，子宮切除術(shù)后，宮頸納囊。動態(tài)腦電圖，全導(dǎo)可見大量散在性6～7 Hz中波幅慢波。漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）15分，漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）6分，蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal cognitive assessment,MoCA）22分，簡易智力狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）26分（回憶力0分）。事件相關(guān)電位P300潛伏期：延長。肺CT、心電圖、動態(tài)心電圖未見明顯異常。血常規(guī)、風(fēng)濕四項(xiàng)、貧血三項(xiàng)、腫瘤五項(xiàng)、凝血八項(xiàng)、血沉、腦脊液和血清副腫瘤及其他自身免疫性腦炎抗體檢測（NMDAr、Caspr2、AMPA1-2、LGI1、GABAb、CV2/CRMP5、PNMA2、Ri、Yo、Hu、Amphiphys）均陰性。

診療過程：診斷為①抗GAD65-Ab相關(guān)腦炎，②1型糖尿病，③橋本氏甲狀腺炎。給予靜注人免疫球蛋白（IVIG,每天0.4 g/kg）5 d，聯(lián)合甲強(qiáng)龍（1 g/d）沖擊治療3 d。患者未再有癲癇發(fā)作，間斷出汗及周身發(fā)緊發(fā)麻等自主神經(jīng)功能癥狀明顯減少，但近記憶力較前改善不明顯。繼續(xù)給予潑尼松龍60 mg/d（每2周減5 mg），3個(gè)月復(fù)查記憶力仍較差，間斷有自主神經(jīng)功能癥狀，啟動二線治療藥物，給予嗎替麥考酚酯1 g/d口服治療。半年后隨訪，患者近記憶力較前明顯改善，復(fù)查MOCA 25分（改善率13.6%），MMSE 28分（回憶力2分，總分改善率7.7%）。18個(gè)月后隨訪復(fù)查顱腦MRI：雙側(cè)海馬、內(nèi)側(cè)顳葉異常信號，范圍稍減小，原右側(cè)島葉異常信號基本消失（圖1）。

圖1 顱腦磁共振液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列 A～C，2019年6月雙側(cè)海馬，右側(cè)島葉異常信號。D～F，2021年1月雙側(cè)海馬異常信號范圍縮小，右側(cè)島葉異常信號消失。

2 討論

抗GAD65-Ab與多種疾病關(guān)聯(lián)，包括1型糖尿病、AE、僵人綜合征（stiff-person syndrome，SPS）、小腦性共濟(jì)失調(diào)和癲癇等[2]。MITOMA等[3]對62例血清抗GAD65-Ab陽性的患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)有41例患者存在多種神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)，包括共濟(jì)失調(diào)、眼球運(yùn)動障礙、癲癇、SPS、錐體外系癥狀以及脊髓病變等，其中1/3的患者合并1型糖尿病，53%患者的甲狀腺抗體檢測呈陽性。上述研究提示抗GAD65-Ab可作用于神經(jīng)系統(tǒng)不同部位，臨床表現(xiàn)為單一癥狀或多種癥狀并存，且常常同時(shí)合并其他自身免疫系統(tǒng)疾病。

本例報(bào)告患者為中年女性，亞急性起病，近記憶力損害為主，同時(shí)伴有自主神經(jīng)功能受損，顱腦MRI提示雙側(cè)海馬受累，腦脊液及血抗GAD65-Ab均為陽性，參照2017年《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》[4]，診斷為抗GAD65-Ab相關(guān)腦炎。

抗GAD65-Ab不僅僅存在于AE中，還可見于SPS、小腦性共濟(jì)失調(diào)（cerebellar ataxia，CA）、自身免疫性多內(nèi)分泌腺綜合征（autoimmune polyglandular syndrome，APS）及 1型糖尿病等疾病。其中SPS是抗GAD-Ab相關(guān)腦炎最常見的綜合征，表現(xiàn)為聽覺、觸覺、視覺誘發(fā)的發(fā)作性痛性痙攣、中軸肌和四肢肌進(jìn)行性肌強(qiáng)直及焦慮抑郁表現(xiàn)或恐懼癥；CA是其第二常見綜合征，最常見的癥狀包括步態(tài)共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙和眼球震顫[5]。本文患者無上述相關(guān)臨床表現(xiàn)，故不支持SPS及CA診斷。另外GAD65-Ab還存在于胰島β細(xì)胞中，可導(dǎo)致自身免疫性糖尿病（1型糖尿病），約80%的1型糖尿病患者血清抗GAD65-Ab陽性，但抗體滴度較抗GAD65-Ab陽性的神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者低100倍[6-7]。患者同時(shí)還合并有橋本氏甲狀腺炎，若病程中表現(xiàn)為Addison病、自身免疫性甲狀腺病和1型糖尿病中的至少2種即可診斷為自身免疫性多內(nèi)分泌腺綜合征Ⅱ型（autoimmune polyglandular syndrome type Ⅱ，APS-Ⅱ）[8]，本病例存在高滴度抗GAD65-Ab，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷臨床表現(xiàn)，同時(shí)合并1型糖尿病，橋本氏甲狀腺炎，故考慮為抗GAD65-Ab相關(guān)腦炎合并APS-Ⅱ。

在治療方面，AE的急性期治療主要包括一線治療（激素、IVIG、血漿置換）及二線治療（環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗等）[9]。本例患者給予激素聯(lián)合IVIG治療有效，未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作，自主神經(jīng)功能癥狀有所改善，但記憶力減退無明顯緩解，3個(gè)月復(fù)診時(shí)無明顯改善，遂啟動嗎替麥考酚酯免疫抑制治療，半年后復(fù)診患者記憶力減退癥狀較前改善，且隨訪至今無復(fù)發(fā)，提示對于一線治療效果不滿意的患者，及時(shí)啟動二線治療可以獲得較好的獲益。

以往的研究認(rèn)為，持續(xù)的高抗GAD65-Ab滴度往往提示治療反應(yīng)差，而對臨床治療有效果的患者，該抗體滴度往往會降低[10-11]，抗GAD65-Ab滴度與癥狀嚴(yán)重程度無關(guān)[12]。有研究則認(rèn)為療效的評定與臨床表現(xiàn)的關(guān)聯(lián)更為密切，故建議使用臨床治療反應(yīng)和抗體滴度隨時(shí)間的“相對”趨勢來指導(dǎo)治療[13]。本病例后期未監(jiān)測抗體滴度，但通過臨床治療反應(yīng)給予治療方案的調(diào)整，臨床癥狀得到了有效改善，仍建議后期隨訪進(jìn)行抗體滴度檢測。但是否可將抗體滴度作為指導(dǎo)長期免疫治療的有效指標(biāo)，值得謹(jǐn)慎考慮并進(jìn)一步研究。

總之，對出現(xiàn)記憶力損害、自主神經(jīng)功能障礙、癲癇或精神癥狀，尤其是合并1型糖尿病和/或橋本氏甲狀腺炎等多內(nèi)分泌腺綜合征或其他自身免疫系統(tǒng)疾病的患者，不論是神經(jīng)內(nèi)科或精神科醫(yī)師都需考慮到抗GAD65-Ab相關(guān)腦炎。