新生兒敗血癥相關(guān)性膽汁淤積癥臨床表現(xiàn)及危險因素分析

李惠芳，白岳飛

(1.銅川市婦幼保健院兒科，陜西 銅川 727000；2.西北大學(xué)附屬神木醫(yī)院新生兒科，陜西 神木 719300)

敗血癥是條件致病菌或致病菌侵入血液循環(huán)中并擴散和繁殖，釋放代謝物與毒素，誘導(dǎo)細胞因子導(dǎo)致嚴重全身性感染和毒血癥情況[1-2]。膽汁淤積癥是外源性細菌感染或敗血癥常見并發(fā)癥。由于宿主對感染出現(xiàn)免疫應(yīng)答或細菌產(chǎn)物直接作用導(dǎo)致肝膽系統(tǒng)受到影響，最終影響膽汁分泌和排泄，使膽汁成分反流進入血液出現(xiàn)黃疸現(xiàn)象。相關(guān)研究[3-4]顯示，敗血癥和膽汁淤積癥具有一定聯(lián)系，多見于新生兒，細菌感染與敗血癥占所有引起膽汁淤積癥原因的20%左右，而黃疸在早產(chǎn)新生兒的發(fā)生率達到20%～60%。導(dǎo)致新生兒敗血癥相關(guān)性膽汁淤積癥的原因以厭氧和需氧的革蘭陽性與陰性細菌感染為主，多為革蘭陰性菌感染。患兒原發(fā)部位多數(shù)在腹腔內(nèi)，腦膜炎、心內(nèi)膜炎、肺炎和泌尿道感染也可誘發(fā)膽汁淤積癥[5]。鑒于新生兒敗血癥相關(guān)性膽汁淤積癥形成原因復(fù)雜，臨床治療難度較大，本研究就新生兒敗血癥相關(guān)性膽汁淤積癥臨床表現(xiàn)與危險因素進行研究，旨在為新生兒敗血癥相關(guān)性膽汁淤積癥臨床診治及預(yù)防提供參考意見，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2017年10月到2020年10月收治的敗血癥新生兒100例，其中合并相關(guān)性膽汁淤積癥38例(觀察組)，未合并相關(guān)性膽汁淤積癥62例(對照組)。兩組患兒一般資料對比均無統(tǒng)計學(xué)差異(均P>0.05)，見表1。病例納入標準：所有患兒均符合敗血癥診斷標準，且出現(xiàn)休克、腹脹、嘔吐、呼吸窘迫、肝脾腫大、黃疸、反應(yīng)低下、發(fā)熱或體溫不升、哭聲低、煩躁不安或嗜睡以及進奶量少等臨床表現(xiàn)[6]；觀察組患兒出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)增高或正常，肝脾腫大≥3 cm或質(zhì)地改變，大便顏色呈淺黃色到白色，血清總膽紅素≥85.5 μmol/L[7]。排除標準：發(fā)病前無手術(shù)史和輸血史；藥物中毒引發(fā)的肝病；病毒性肝炎；代謝性疾病。所有患兒家屬對本研究知情并簽署同意書。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準。

表1 兩組患兒一般資料比較

1.2 研究方法 依照無菌要求對所有患兒血液進行取樣后進行細菌培養(yǎng)，應(yīng)用法國生物梅里埃公司生產(chǎn)的VITEK2 Compact和半自動細菌鑒定儀ATB進行細菌檢驗，鑒定及藥敏卡條均為法國Bio MerieuX公司生產(chǎn)，培養(yǎng)基為江門市凱林貿(mào)易有限公司提供，手工藥敏紙片為英國Oxoid公司的藥物敏感紙片。嚴格依照相關(guān)說明書進行操作。記錄患兒出生胎齡、入院日齡、出生時體重、性別、肝功能障礙例數(shù)、死亡例數(shù)、敗血癥發(fā)作時間、住院天數(shù)、有無腸外營養(yǎng)支持、膽汁排秘系統(tǒng)發(fā)育是否完善等情況。對患兒入院后進行外周靜脈血檢測，分別測定患兒總膽紅素、直接膽紅素和血清內(nèi)毒素水平。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患兒血液細菌培養(yǎng)結(jié)果 觀察組38例患兒中血液細菌培養(yǎng)呈陽性者21例，其中大腸埃希菌8例，肺炎克雷伯菌6例，糞腸球菌4例，肺炎鏈球菌1例，金黃色葡萄球菌2例。對照組62例患兒中血液細菌培養(yǎng)呈陽性者26例，其中大腸埃希菌5例，肺炎克雷伯菌5例，金黃色葡萄球菌8例，表皮葡萄球菌3例，肺炎鏈球菌5例。

2.2 兩組患兒肝功能障礙與病死情況比較 見表2。觀察組患兒肝功能障礙及病死情況均高于對照組(均P<0.05)。

表2 兩組患兒肝功能障礙與病死情況比較[例(%)]

2.3 敗血癥相關(guān)性膽汁淤積癥危險因素單因素分析 見表3。兩組患兒敗血癥發(fā)作時間和革蘭陽性菌感染情況對比均無統(tǒng)計學(xué)差異(均P>0.05)。兩組患兒住院天數(shù)、腸外營養(yǎng)、總膽紅素、直接膽紅素、膽汁排秘系統(tǒng)發(fā)育、革蘭陰性菌感染、血清內(nèi)毒素水平對比均有統(tǒng)計學(xué)差異(均P<0.05)。

表3 敗血癥相關(guān)性膽汁淤積癥危險因素單因素分析

2.4 敗血癥相關(guān)性膽汁淤積癥危險因素Logistic回歸分析 見表4。將是否發(fā)生敗血癥相關(guān)性膽汁淤積癥作為因變量(是=1，否=0)，以單因素分析具有統(tǒng)計學(xué)差異的指標為自變量，進行Logistic回歸分析。自變量賦值：住院天數(shù)≥63.04 d=1，<63.04 d=0；總膽紅素≥2.07 mg/dl=1，<2.07 mg/dl=0；直接膽紅素≥14.76 mg/dl=1，<14.76 mg/dl=0；膽汁排秘系統(tǒng)發(fā)育不完善=1，完善=0；血清內(nèi)毒素≥16.31 pg/ml=1，<16.31 pg/ml=0；有革蘭陰性菌感染=1，無=0；有腸外營養(yǎng)=1，無=0。結(jié)果顯示住院天數(shù)≥63.04 d、有腸外營養(yǎng)、總膽紅素≥2.07 mg/dl、直接膽紅素≥14.76 mg/dl、膽汁排秘系統(tǒng)發(fā)育不完善和血清內(nèi)毒素≥16.31 pg/ml為敗血癥相關(guān)性膽汁淤積癥的獨立危險因素(均P<0.05)。

表4 敗血癥相關(guān)性膽汁淤積癥危險因素Logistic回歸分析

3 討 論

當宿主自身免疫力抵不過致病因素的時候，會出現(xiàn)肝細胞受損、膽汁排秘受阻、膽紅素代謝紊亂現(xiàn)象，從而出現(xiàn)黃疸[8]。臨床研究[9]顯示，肝臟中庫普弗細胞占網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)固有組織巨噬細胞的80%～90%。庫普弗細胞攝入脂多糖(LPS)、顆粒、細菌之后，會受到刺激釋放一些與肝臟損傷相關(guān)的產(chǎn)物，如血小板激活因子、溶酶體酶、過氧化物、白細胞介素-6、白細胞介素-1以及腫瘤壞死因子等。而細菌直接入侵肝臟并不是發(fā)生敗血癥相關(guān)性膽汁淤積癥或者干細胞損傷的主要原因，內(nèi)毒素增加才是肝臟損傷的主要機制。研究[10-11]已證明，敗血癥發(fā)生過程中干細胞出現(xiàn)功能紊亂可能和炎性細胞因子釋放相關(guān)。臨床組織病理學(xué)認為，敗血癥相關(guān)性膽汁淤積癥和其他原因所導(dǎo)致的膽內(nèi)淤積并沒有明顯差別。但是有學(xué)者通過大量尸檢和活檢肝組織病理對比研究發(fā)現(xiàn)，在敗血癥相關(guān)性膽汁淤積癥患者的擴張膽管內(nèi)，膽汁濃縮情況比較突出，所以這類患者病死率比較高[12]。因此，對膽紅素較高的敗血癥伴膽汁濃縮的患者，需要積極尋找病灶根源，從而提升治愈率，降低死亡現(xiàn)象的發(fā)生。

本研究結(jié)果表明，觀察組38例患兒中血液細菌培養(yǎng)呈陽性者21例，對照組62例患兒中血液細菌培養(yǎng)呈陽性者26例，兩組患兒細菌感染種類相似，由此證明敗血癥與敗血癥合并膽汁淤積癥患兒都存在細菌感染現(xiàn)象，而且革蘭陰性菌感染最為常見。相關(guān)研究[13]顯示，引起敗血癥相關(guān)性膽汁淤積癥的病原菌主要包含革蘭陰性菌與革蘭陽性菌，與本研究相符。

本研究中，觀察組患兒肝功能障礙發(fā)生率和病死率均明顯高于對照組。敗血癥患兒出現(xiàn)相關(guān)性膽汁淤積癥之后，會出現(xiàn)重度全垂體功能減退、囊性纖維化、甲狀腺功能減退等，從而增加患兒肝功能障礙發(fā)生率與病死率。兩組患兒性別、出生胎齡、敗血癥發(fā)作時間和革蘭陽性菌感染情況對比無統(tǒng)計學(xué)差異，但住院天數(shù)、腸外營養(yǎng)、總膽紅素、直接膽紅素、膽汁排秘系統(tǒng)發(fā)育、革蘭陰性菌感染、血清內(nèi)毒素水平對比均有統(tǒng)計學(xué)差異。因此，新生兒敗血癥相關(guān)性膽汁淤積癥與住院天數(shù)、腸外營養(yǎng)、總膽紅素、直接膽紅素、膽汁排秘系統(tǒng)發(fā)育、革蘭陰性菌感染、血清內(nèi)毒素水平均具有明顯相關(guān)性。研究[14-15]顯示，多數(shù)敗血癥相關(guān)性膽汁淤積癥與細菌感染、內(nèi)毒素血癥和膽汁排秘系統(tǒng)發(fā)育不完善有關(guān)。而敗血癥多由感染導(dǎo)致，因此腸外營養(yǎng)和住院天數(shù)均會增加患兒細菌感染概率，導(dǎo)致患敗血癥相關(guān)性膽汁淤積癥的概率增加。敗血癥相關(guān)性膽汁淤積癥患兒臨床表現(xiàn)為總膽紅素和直接膽紅素升高現(xiàn)象。

本研究Logistic回歸分析結(jié)果顯示，住院天數(shù)≥63.04 d、有腸外營養(yǎng)、總膽紅素≥2.07 mg/dl、直接膽紅素≥14.76 mg/dl、膽汁排秘系統(tǒng)發(fā)育不完善和血清內(nèi)毒素≥16.31 pg/ml為敗血癥相關(guān)性膽汁淤積癥的獨立危險因素。細菌感染導(dǎo)致膽汁淤積的因素很多，其中包括膽紅素排泄障礙、干細胞功能障礙以及溶血引起的膽紅素負荷增加等，一般在控制感染后黃疸就能夠很快消退。如果患兒受到革蘭陰性菌與革蘭陽性菌感染，會通過細菌作用和免疫機制損傷紅細胞而出現(xiàn)溶血現(xiàn)象，增加膽紅素負荷。并且細菌感染過程中會在體內(nèi)釋放內(nèi)毒素，影響干細胞基底膜有機陰離子運轉(zhuǎn)蛋白和毛細膽管線粒體RNA加工酶2活性，引起膽紅素排泄和攝入功能障礙，從而導(dǎo)致敗血癥相關(guān)性膽汁淤積癥的出現(xiàn)[16]。因此，細菌侵入并不是敗血癥相關(guān)性膽汁淤積癥的主要原因，非特異性內(nèi)毒素增加才是導(dǎo)致肝臟損傷的主要原因。

綜上所述，新生兒敗血癥相關(guān)性膽汁淤積癥患兒多與細菌感染有關(guān)，細菌感染導(dǎo)致血清內(nèi)毒素水平升高是合并膽汁淤積癥的主要原因。膽汁排秘系統(tǒng)發(fā)育不完善、進行腸外營養(yǎng)和住院時間長也會增加新生兒敗血癥相關(guān)性膽汁淤積癥的風險。敗血癥相關(guān)性膽汁淤積癥新生兒會出現(xiàn)總膽紅素、直接膽紅素升高現(xiàn)象，導(dǎo)致肝功能障礙發(fā)生率與病死率增加。