氫質子磁共振波譜聯合Gesell發育量表對足月新生兒缺氧缺血性腦病預后的評估價值

宋彩虹，張 瑜，楊學武，劉 媛，武 娜

(榆林市第二醫院新生兒科，陜西 榆林 719000)

新生兒缺氧缺血性腦病(Neonatal hypoxic ischemic encephalopathy，HIE)指由圍產期窒息缺氧導致的大腦缺氧缺血性損害，致殘率及病死率較高[1-4]。HIE是否留下嚴重后遺癥，關鍵在于早期診斷和早期康復治療。目前，核磁共振(MRI)對HIE的診斷價值已經被臨床公認[5]。相關研究[6-7]發現，由于MRI檢查所用儀器設備及序列參數存在不同，因此僅憑肉眼觀察信號變化存在人為差異，從而導致誤診、漏診。氫質子磁共振波譜(1H-magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS)是由MRI發展的新技術，可定量檢測組織中生化指標[8]。HIE時腦細胞功能改變早于形態學改變，因此通過1H-MRS技術可以早期發現腦功能改變。目前很多學者對1H-MRS在HIE診斷及預后判斷中的價值給予極大肯定[9]。本研究選擇腦內對缺氧缺血最敏感的基底節和額葉作為1HMRS研究位點，并對生后4個月患兒行Gesell發育量表檢查，探討1H-MRS聯合Gesell發育量表對新生兒HIE短期神經系統發育的評估價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年9月至2018年10月在我院新生兒科住院的78例足月HIE新生兒作為HIE組，其中男36例，女42例；剖宮產20例，順產48例；平均胎齡(37.6±3.2)周；平均出生體重(2806.54±593.10)g；1H-MRS檢查時平均日齡(8.6±1.9)d，平均體重(3046.65±624.50)g。根據HIE患兒的臨床表現又將HIE組分為三個亞組：輕度HIE組(30例)、中度HIE組(27例)和重度HIE組(21例)。病例納入標準：①均為足月新生兒；②均符合中華醫學會兒科學分會新生兒學組于2005年修訂的新生兒缺氧缺血性腦病診斷標準，由2名有經驗的新生兒科醫師進行臨床診斷和臨床分度[9]。排除標準：其他中樞神經系統損傷性疾病以及遺傳代謝性疾病。選擇同期出生的無圍生期缺氧事件發生的足月新生兒78例作為對照組，其中男40例，女48例；剖宮產40例，順產48例；平均胎齡(39.5±1.13)周；平均出生體重(3242.60±610.76)g；1H-MRS檢查時平均日齡(7.3±1.2)d，平均體重(3445.30±390.70)g。HIE組和對照組上述資料比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。本研究已經我院倫理委員會審批且通過。

1.2 檢查方法

1.2.11H-MRS檢查：采用Philips Gyro scan Intelsat 1.5T超導型磁共振掃描系統。選擇T2WI軸位和冠狀位定位，層厚為4 mm，無間隔。采用單體素，波譜序列采用點解析波譜序列(PRESS)，TR=2000 ms，TE=13 ms，接收/發射增益調節、體素內勻場等均由自動掃描程序完成。

1.2.1.1 鎮靜：在1H-MRS檢查前30 min給予研究對象0.5～1.0 ml/kg 10%水合氯醛口服或者保留灌腸，待睡熟后進入磁共振室，同時用耳塞(棉球)保護聽力、避免偽影。

1.2.1.2 定位：感興趣區(VOI)為右側額葉和基底節，大小約15 mm×15 mm×15 mm。定位框放置VOI于病灶實質部分，盡量避免鄰近脂肪和正常腦組織污染，遠離大腦鐮、腦脊液、顱底骨及竇腔等結構。每個部位測量時間不超過20 min。

1.2.1.3 波譜后處理：測量波譜代謝物包括N-乙酰天門冬氨酸(NAA)、肌酸(Cr)、膽堿復合物(Ch)、乳酸(Lac)、谷氨酸(Glx-α)。各代謝物水平的測定值以波峰下面積為準。某部位代謝物變化以各代謝產物/Cr比值表示，各代謝物比值(包括NAA/Cr、NAA/Ch、Ch/Cr、Glx-α/Cr和Lac/Cr比值)計算公式以NAA為例：NAA/Cr=1/2(NAA/Cr額葉+NAA/Cr基底節)。1H-MRS數據由2名影像科醫師共同在雙盲情況下測定。

1.2.2 Gesell發育量表檢查：采用北京兒研所制定的Gesell發育量表進行檢查，檢查時間為生后4個月。檢查內容包括適應性、大運動、精細運動、語言及個人-社交。各項發育商(DQ)=發育年齡/實際年齡。由于一般發育水平(智力發育)與適應性水平相一致，故本研究根據適應性水平DQ判斷HIE患兒智力情況。智力發育判斷標準：①適應性DQ>85分，智力發育正常；②適應性DQ 76～85分，智力發育可疑；③適應性DQ<75分，智力發育低下。由2名經專業培訓過的兒童保健科醫師在不知臨床表現及頭顱磁共振結果的情況下完成，并達成一致意見。

1.3 統計學方法 采用SPSS 21.0統計學軟件進行分析。所測樣本數據用均數±標準差表示，兩樣本均數比較采用t檢驗；等級資料相關性采用Spearman秩相關分析；多組間均數比較用方差分析。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.11H-MRS波譜圖形 見圖1。HIE患兒中，除NAA、Ch、Cr三大主波外，可測得倒置“M”形的Lac波和鋸齒狀的Glx-α波。觀察不同HIE組患兒額葉和基底節1H-MRS波譜圖形發現：NAA波峰隨著HIE輕、中、重分組呈逐步下降趨勢，Ch峰逐漸上升，Lac和Glx-α波峰在輕度組較中重度低，尤其在重度組中明顯升高。

A：對照組新生兒，生后4 d，右側額葉；B：輕度HIE新生兒，生后5 d，右側基底節；C：中度HIE新生兒，生后5 d，右側基底節；D：重度HIE新生兒，生后6 d，右側基底節

2.2 對照組與HIE組及其各亞組代謝物比值比較 見表1。HIE組和對照組各代謝物/Cr不同，其中HIE組Ch/Cr、Lac/Cr和Glx-α/Cr均明顯高于對照組，NAA/Ch低于對照組(均P<0.05)。HIE組各亞組Ch/Cr均高于對照組，NAA/Ch均低于對照組(均P<0.05)。輕度HIE組Lac/Cr、Glx-α/Cr均較對照組升高，但差異均無統計學意義(均P>0.05)。中度和重度HIE組Lac/Cr、Glx-α/Cr較輕度HIE組和對照組均明顯升高(均P<0.05)。隨著HIE分度程度的加重，三亞組間Ch/Cr、NAA/Cr、NAA/Ch比較差異均無統計學意義，中度和重度HIE組間Lac/Cr、Glx-α/Cr比較差異亦無統計學意義(均P>0.05)。

表1 對照組與HIE組及其各亞組代謝物比值比較

2.3 各代謝物/Cr與HIE臨床分度相關性分析 Spearman相關性分析結果顯示，Lac/Cr和Glx-α/Cr與HIE臨床分度均呈正相關(rs=0.501、0.459，均P<0.05)。

2.4 不同智力發育組代謝物比值比較 見表2。生后4個月，66例HIE組患兒行Gesell發育量表檢查，12例患兒未隨訪。隨訪結果顯示，智力正常組18例，智力可疑組12例，智力低下組36例。三組間NAA/Cr、Ch/Cr和NAA/Ch比較差異均無統計學意義(均P>0.05)。智力正常組Lac/Cr、Glx-α/Cr均較智力低下組低(均P<0.05)。智力可疑組Glx-α/Cr較智力低下組低(P<0.05)。

表2 不同智力發育組代謝物比值比較

2.5 各代謝物/Cr與適應性DQ相關性分析 Spearman相關性分析結果顯示，Lac/Cr和Glx-α/Cr與4個月適應性DQ均呈負相關(rs=-0.886、-0.935，均P<0.01)，且Glx-α/Cr與適應性DQ的相關性更強。

3 討 論

1H-MRS 由MRI改進并發展而來，可以定量檢測多種組織中生化指標水平，協助醫師了解檢查部位病理及生理變化，提高疾病診斷準確性[10]。1H-MRS是唯一在活體上無創檢測組織器官代謝產物，從細胞水平上反映組織代謝變化的技術。由于缺氧缺血性腦病所引起的大腦改變，腦組織細胞功能改變早于形態學的改變，因此1H-MRS通過檢測細胞代謝產物能早期發現腦功能的改變。目前很多學者對1H-MRS在HIE診斷及預后判斷中的價值給予極大肯定。本研究利用1H-MRS技術，選擇對缺氧缺血最敏感的腦內基底節和額葉作為1H-MRS研究位點，并對4個月時嬰幼兒行Gesell發育量表檢查，旨在探討1H-MRS聯合Gesell發育量表在判斷新生兒HIE短期神經系統發育方面的價值。

NAA波峰位于2.02 ppm處，被公認為神經元的內在標記物[11]。文獻[12]報道NAA下降提示神經元受損，腦內某區域若出現NAA減低，隨后的連續影像學觀察均顯示NAA無恢復。本研究中HIE組NAA/Cr下降，但與HIE臨床分度無相關性。各智力發育組間4個月時NAA/Cr比值比較差異均無統計學意義，說明新生兒期NAA/Cr下降提示損傷，但不能提示損傷嚴重程度及預測智力發育。

Ch波峰位于3.22 ppm處，是神經遞質乙酰膽堿的前體。文獻[13]報道Ch增高提示細胞脫髓鞘，HIE后NAA/Ch下降提示預后不良[11]。本研究結果顯示HIE組及各亞組Ch/Cr、NAA/Ch與對照組比較均有統計學差異，但HIE各亞組間Ch/Cr、NAA/Ch比較無統計學差異，證明Ch/Cr升高和NAA/Ch下降僅提示HIE存在，但不能體現損傷的嚴重程度。同時，不同智力發育組間NAA/Ch比較無統計學差異，說明新生兒期Ch升高不能預測預后。

Cr波峰在3.02～3.94 ppm處，在不同病理狀態下變化不大，是腦內最穩定的代謝物，常作為內部參考值來比較其他代謝產物的變化[14]。

Lac正常情況下測不到或僅見一小波峰，峰高在1.33 ppm附近。Lac增加程度與HIE嚴重程度有很大的相關性，Lac/Cr持續升高提示預后不良，與HIE預后呈負相關關系[15]。本研究對比HIE組與對照組、中重度HIE組與輕度HIE組Lac/Cr，發現差異具有統計學意義，且與HIE臨床分度呈正相關關系，說明Lac/Cr升高越明顯，腦損傷越嚴重。智力正常組與智力低下組Lac/Cr比較有統計學差異，且Lac/Cr與智力發育(適應性DQ)呈負相關關系，說明Lac/Cr升高程度能夠反映HIE預后情況。

Glx-α波峰位于3.76 ppm處，正常情況下測不到。文獻[15]報道腦內Glx-α升高是中重度HIE患兒的重要特征，與HIE的臨床分級有關，與HIE預后呈負相關且比Lac/Cr更強。本研究結果顯示Glx-α/Cr隨著HIE嚴重程度逐漸升高，且與HIE臨床分度呈正相關，說明Glx-α/Cr可反映HIE損傷的嚴重程度；智力正常組與智力低下組、智力可疑組與智力低下組Glx-α/Cr比較有統計學差異，不但與智力發育(適應性DQ)呈負相關關系，而且較Lac/Cr的相關性更強。因此可推斷：Glx-α/Cr可作為預測HIE預后的一項重要指標，較Lac/Cr更可靠。

綜上所述，1H-MRS從客觀角度出發監測組織細胞代謝水平變化，可預測臨床預后，而Gesell嬰幼兒發育量表從臨床角度出發評估預后，將兩者結合起來判斷HIE預后有很高的臨床應用價值。