動物藥中氨基酸藥理活性及含量研究概況

王 亮，張林凡，何玉瓊，陳萬生，3，張小利，張 鳳

(1.上海中醫藥大學 中藥研究所，上海 201203；2.上海中醫藥大學 中藥學院，上海 201203；3.第二軍醫大學長征醫院 藥材科，上海 200003；4.上海凱寶藥業股份有限公司，上海 201401)

動物藥是中藥寶庫的重要部分，應用歷史悠久，使用范圍廣泛，具有活血化瘀、祛風止癢、通絡止痛、以臟補臟、攻堅破積、壯陽益腎、消癥散結的功效[1]。在我國現存最早的中藥學著作《神農本草經》中共記載了365味藥材，其中有67味是動物藥；明代李時珍編撰的《本草綱目》中共收載藥材1 892種，其中動物藥461種；《中國藥典》(2015版)中共收載藥材618種，其中動物藥51種，含動物藥的制劑達461種[2]。動物藥的主要成分為蛋白質、多肽及氨基酸[3]，而水解產物主要為氨基酸，且發揮藥效的物質基礎也與氨基酸有關。目前尚未發現對動物藥中氨基酸含量及藥理作用進行歸納總結的文獻，因此本文擬對該方面進行綜述，為動物藥中氨基酸成分的研究和臨床應用提供參考。

1 動物全體入藥

全體入藥的動物藥主要包括蛇、斑蝥、水蛭、蜈蚣、全蝎、蛤蚧、地龍、土鱉蟲、海龍、海馬等。

地龍具有溶栓、抗凝、降血壓、平喘等作用，研究發現其含有蚓纖維蛋白溶解酶、蚓激酶和18～20種氨基酸等多種活性物質，近年來國內外學者主要對纖溶酶進行了研究[4]，酶具有難吸收、易水解、易變性失活的特點。何紅等[5]研究證明地龍提取物中豐富的氨基酸具有抗凝血活性。其中，谷氨酸、甘氨酸、酪氨酸、色氨酸、組氨酸、纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸可通過血腦屏障，具有促進神經細胞更新、調節神經遞質代謝、維護神經功能及抗腦組織缺氧等作用。而含量較高的苯丙氨酸能預防高血壓[6]和缺血再灌注損傷、降低心血管疾病的發生率、對抗自由基等；精氨酸(Arg)可通過L-Arg-NO途徑抑制血小板聚集、防治心血管疾病[7]；賴氨酸則可預防血栓，并與蛋氨酸合用抑制重度高血壓。劉繼紅[8]研究證明，地龍[9]、蜈蚣[9]、全蝎[10]中氨基酸的含量和分布規律對其藥理活性有較大影響，具體表現為興奮性氨基酸遞質谷氨酸含量低，抑制性氨基酸遞質甘氨酸含量高，可抑制中樞神經，從而起到鎮驚、熄風、抗驚厥的作用。

水蛭作為一味傳統的破血逐瘀通經藥，具有抗凝血、抗血栓、降低血脂、保護腦神經、抗纖維化等的藥理作用。新鮮水蛭唾液中的水蛭素是其最重要的活性成分，由65個氨基酸組成，并且有大量研究[11-12]證明水蛭提取物中的游離氨基酸是其抗凝血、抗血小板聚集主要有效成分。凝血酶激活的纖溶抑制物(TAFI)是一種可以通過清除纖維蛋白上的賴氨酸殘基來抑制纖維蛋白溶解的物質，而水蛭素則是通過抑制凝血酶的活性來間接抑制TAFI，達到抗凝血作用[13-14]。

2 動物體部分入藥

2.1 臟器類

以動物某器官類入藥的主要有蛤蟆油、雞內金等。雞內金是雉科動物家雞的干燥沙囊內壁，具有健胃消食、澀精止遺的功效，富含胃激素、角蛋白及多種氨基酸[15]等化學成分。由于其氨基酸總量超過50%，因此許多學者將氨基酸含量作為雞內金的質量評價指標，并以此來改進炮制工藝[16]。胃蛋白酶、淀粉酶是雞內金消食化積的主要活性物質，而部分無機離子可通過與結合位點上的氨基酸殘基結合，影響淀粉酶的活性[17]，因此，雞內金在抗凝、改善血液流變學及改善腸道功能等方面的藥效可能與其蛋白質和氨基酸成分有關[18]。

2.2 角類

以動物角入藥的主要有鹿茸、鹿角、羚羊角、山羊角、水牛角等。羚羊角為牛科動物賽加羚羊的角，主要含有蛋白質(角蛋白)、氨基酸(16種[19])、磷脂類等成分，具有抗驚厥、解熱鎮痛的藥理作用，而賽加羚羊是極危動物及國家I級重點保護野生動物。犀角主要為犀科動物印度犀、爪哇犀、蘇門犀等的角[20]，主要成分為蛋白質(角蛋白)、肽類及游離氨基酸，具有強心、解熱、抑菌的作用，但這三種犀牛均為極危動物。因此，現在多用山羊角[21]、水牛角[19]和牦牛角替代羚羊角和犀角[22]。

牛磺酸是一種重要的氨基酸，在心血管系統、神經系統、免疫系統等方面均有顯著作用，是角類藥材中重要的藥理成分之一。其可以改善糖尿病引起的多種損傷[23]，通過與胰島素受體結合，促進肌細胞利用氨基酸和葡萄糖，從而降低血糖水平；還可以保護細胞，抑制細胞凋亡，可能是通過抑制Apaf-1/caspase-9 apoptosome發揮抑制細胞凋亡的作用[24-25]。

鹿茸為鹿科動物馬鹿或梅花鹿的雄鹿未骨化密生茸毛的幼角，鹿角為已骨化的角或鋸茸后翌年春季脫落的角基，其含有氨基酸種類達20余種，但產地、品種、生長年限、采收時間、藥用部位、飲片規格、加工過程的不同會導致氨基酸種類和含量的差異[26]。其中，賴氨酸作為人體第一限制性氨基酸，是大腦神經再生性細胞中核蛋白、血紅蛋白等重要蛋白質合成時必需的氨基酸。鹿茸多肽是鹿茸的主要活性成分，由多種氨基酸殘基組成，其藥理作用為促進皮膚愈合、提高免疫功能、防止軟骨退變、保護神經系統、改善學習記憶能力、抗輻射、抗潰瘍、抗腫瘤、保護心肌細胞等[27-28]。

2.3 鱗甲類

以動物的鱗片、甲殼入藥的主要有穿山甲、鱉甲、龜甲。穿山甲為鯪鯉科動物穿山甲的鱗甲，含16種游離氨基酸，可以抗凝血、降低血液黏度、鎮痛抗炎、抗缺氧[29]，其鎮痛作用可能與降低神經遞質NA和前列腺素E2(PGE2)的含量有關，抗炎作用可能與升高超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活性以及降低丙二醛(MDA)、PGE2含量有關[30]。但穿山甲在醫學應用中具有不可持續性[31]，數量較少，屬于極危動物，羅憲堂等[32-33]研究證明了豬蹄甲的游離氨基酸與穿山甲中氨基酸種類相同、含量稍少，在替代使用時可能需要加大藥量。

鱉甲含動物膠、角蛋白、16種氨基酸[34]、微量元素等藥理成分，具有抗肝纖維化、抗肺纖維化、抗腫瘤、增強免疫、降低血脂、緩解疲勞和耐缺氧等作用[35]，其中抗肝纖維化作用與其氨基酸成分，尤其是水解氨基酸有關[36]，其作用機制可能是降低了肝纖維化過程中Col IV、Col III膠原含量[37]。龜甲富含膠原蛋白、多種氨基酸[38]和微量元素，氨基酸具有增強免疫，并通過誘導骨髓間充質干細胞(MSCs)增殖而促進發育的生物活性[39]。

2.4 貝殼類

以動物貝殼入藥的主要有牡蠣、瓦楞子、蛤殼、石決明、海螵蛸。貝殼類動物藥中的碳酸鈣含量高達90%，與礦物藥的主要區別是其還含有15～18種氨基酸、蛋白質及微量元素。

牡蠣水提物中的17種氨基酸[40-41]、牛磺酸等可以抗疲勞、保護肝臟、抑制癌細胞生長、抗氧化、保護心血管、扭轉音源性癲癇癥狀、抗菌等，其中抗疲勞機制可能是牛磺酸通過提高支鏈氨基酸比例，減少大腦中的苯丙氨酸和酪氨酸含量，從而延緩疲勞時間。牡蠣中的牛磺酸與Mg結合形成螯合物，可促進對Mg的吸收，從而抑制缺Mg的音源性癲癇發作[42]。石決明提取物的降壓、抗菌、抗氧化生物活性可能與其氨基酸成分有關[43]。海螵蛸的止血凝血、促進骨缺損修復作用可能與其所含氨基酸、蛋白質成分有關[44-45]。

3 動物的生理產物

以動物的生理產物入藥的主要有蟾酥、蜂蜜、麝香、熊膽粉、蛇蛻、蟬蛻等。

熊膽粉的主要活性成分為膽汁酸、氨基酸、膽色素和無機元素，由于黑熊和棕熊是國家II級重點野生保護動物，所以其他動物的膽類中藥便成為熊膽的首選替代品[46]。李炎桂等[47]通過比較10種動物膽的化學成分，發現熊膽與其他動物膽之間的差異很小，其氨基酸類成分多以結合形式存在[48]，主要為牛磺酸和甘氨酸，含量可能與結合型膽汁酸的含量有關。熊膽中的重要成分牛磺熊去氧膽酸可水解生成牛磺酸與熊去氧膽酸，可使膽汁酸成分保持親水性/疏水性平衡[49]。

蜂蜜含有豐富的營養成分，其抗氧化[50]、促進生長發育的作用可能與氨基酸成分有關，其還可通過促進谷胱甘肽的分泌修復創傷組織[51]。麝香是一味名貴中藥材，主要活性成分為麝香酮，但其抗炎、抗菌、抗潰瘍的作用可能與麝香醇提取物中的精氨酸、脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸有關[52]。蟬蛻是昆蟲黑蚱的幼蟲羽化時脫落的皮殼，含有大量甲殼質、蛋白質、氨基酸等成分，其中有12種游離氨基酸和17種水解氨基酸[53]，而蟬蛻中氨基酸的抗驚厥、鎮靜止痛作用與鈣和鋁等微量元素有關[54]。

4 動物的病理產物

以動物的病理產物入藥的主要有牛黃、珍珠、僵蠶等。

珍珠的主要成分為碳酸鈣，不同藥材基源所含氨基酸的種類、含量也不盡相同[55]。珍珠中的絲氨酸、半胱氨酸和纈氨酸可提高免疫力、延緩衰老，甘氨酸和甲硫氨酸可通過促進膠原蛋白再生而起到美容的作用[56]。天然牛黃中的氨基酸[57-58]多以蛋白質、多肽的結合形式存在，其中最重要的是牛磺酸和甘氨酸。牛黃的保肝利膽作用可能是由于肝臟中的牛磺酸與膽汁結合，形成的牛膽酸可以促進脂類吸收，增強脂質和膽固醇的溶解性，從而使膽汁量增加[21]。牛磺酸還可通過抑制中樞來增強催眠作用，通過延長驚厥的潛伏期來抑制驚厥反應，在下丘腦作為介質調節體溫達到解熱作用，其還具有鎮痛、抗心律失常、降低血壓等作用[59]。僵蠶是家蠶的幼蟲感染或人工接種白僵菌而致死的干燥體，有文獻報道[60]僵蠶的抗凝作用與其所含多肽、氨基酸、草酸銨有關，其主要有效成分白僵菌素是環狀三羧酸肽，與其抗驚厥、抑菌活性有關，可延長驚厥潛伏期和死亡潛伏期[61]。僵蠶抗驚厥的藥理活性也可能與谷氨酸含量較高有關[62]。

5 動物體部分加工制成品

作為加工制成品入藥的主要有阿膠、鹿角膠、龜甲膠、血余炭等。驢皮、鹿角、龜甲加工制成的三種膠類中藥均含有豐富的膠原蛋白和水解氨基酸[63]，但因其所含氨基酸的種類和含量不同，主要功效也會有所不同，如角膠可以溫補腎陽，甲膠可以滋陰退熱，皮膠可以補血止血。其含有的甘氨酸可通過調節血清中的鐵離子水平促進血紅蛋白合成；蘇氨酸、組氨酸和賴氨酸具有生血活性，還有部分氨基酸可促進鈣的吸收，發揮抗骨質疏松、促進骨折愈合的作用[64]。

6 討論

我國動物藥資源非常豐富，且療效顯著，臨床應用廣泛，因此近年來國內外學者對于動物藥的研究也日益增多。但由于許多動物藥來源于瀕危動物，且市場上的偽劣、混淆品越來越多，因此研究其中發揮主要藥理作用的活性物質更有助于尋找可替代的藥物或合成新藥。筆者通過查閱文獻，總結并列舉了24味動物藥中多種水解氨基酸的含量及總氨基酸含量(見表1)。由表1可知，羚羊角、水牛角、山羊角、鹿茸、穿山甲、豬蹄甲、蟬蛻、僵蠶、阿膠、鹿角膠、龜甲膠的總氨基酸含量均超過50%，而牡蠣、海螵蛸、熊膽、珍珠的總氨基酸含量均低于5%，其中牡蠣的總氨基酸含量最少。

表1 部分動物藥中水解氨基酸含量 (%)

7 結語

動物藥中含有的氨基酸種類相似度較高，但含量有所差別，獨特性不高，故筆者認為動物藥中的特效物質可能不是氨基酸，而是其所含的多肽或蛋白質，如鹿茸多肽、白僵菌素等。然而，目前關于此類物質的研究較少，且相關藥理機制研究較淺，大多是關于動物藥水提液或醇提液的研究。因此，對動物藥中多肽或蛋白質的深入研究可以成為今后的重點方向。本文對動物類代表藥物的藥理作用進行了綜合分析，總結了近年來部分動物藥中氨基酸成分可能的藥理作用，以期為動物藥的臨床研究和綜合利用提供參考。

續表1