維生素D聯合二甲雙胍及炔雌醇環丙孕酮治療多囊卵巢綜合征不孕的療效分析

韋成厚 韓立薇 張婧

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡期婦女最常見的內分泌與代謝紊亂性疾病，其確切的發病機制仍不清楚[1]。近年研究發現，大多數PCOS患者存在維生素D缺乏，維生素D輔助治療可以改善PCOS患者的內分泌紊亂和胰島素抵抗，從而改善卵巢的儲備功能和提高生育力[2-3]。本研究旨在分析評估維生素D聯合二甲雙胍及炔雌醇環丙孕酮治療PCOS不孕的臨床療效。現報道如下。

資料與方法

1. 一般資料：選取2017年5月—2019年6月本院婦科門診就治的PCOS患者72 例，將患者按隨機數字表法分為觀察組和對照組，各組36例。觀察組，年齡21～38歲，平均(28.5±6.8) 歲，不孕年限2～5年，平均(3.8±1.3)年。對照組，年齡21～37歲，平均(27.9±7.1) 歲，不孕年限2～5年，平均(3.6±1.9)年。病例納入標準包括(1) 符合2003年PCOS鹿特丹診斷標準[4]；(2) 原發或繼發不孕。病例排除標準包括(1) 有感染性疾病者；(2)男方有少弱精子癥；(3)女方有輸卵管梗阻或嚴重的子宮內膜異位癥；(4) 有其他內分泌代謝疾病患者；(5) 近3個月內未服用任何激素類藥物。兩組年齡和不孕年限比較，差異無統計學意義，有可比性。所有患者自愿參與本研究且均簽署知情同意書，本研究已經本院倫理委員會批準。

2. 治療方法：觀察組，給予口服維生素D 200 IU/次，每日一次；口服二甲雙胍500 毫克/次，每日三次；口服炔雌醇環丙孕酮，1片/次，每日一次，持續用藥21 d后停藥，待患者撤退性出血第1天行下一個周期治療。對照組，給予口服二甲雙胍500 毫克/次，每日三次；口服炔雌醇環丙孕酮，1片/次，每日一次，持續用藥21 d后停藥，待患者撤退性出血第1天行下一個周期治療。全部治療藥物均持續服用3個周期，治療結束后的月經周期第5天開始促排卵治療，連續3個促排卵周期，方法為口服枸櫞酸氯米芬100 mg/d，連用 5 d，卵泡發育至18 mm時給予10 000 IU hCG肌注，并指導同房，排卵后均口服黃體酮膠囊 200 mg，每日一次，連用 14 d進行黃體支持，排卵后15 d隨訪了解是否妊娠及其最終的妊娠結局。

3. 觀察指標：觀察兩組藥物治療前后(1)內分泌相關激素，如FSH、LH、T、LH/FSH、AMH、25(OH)D3水平變化，均采用電化學發光法測定；(2)胰島素抵抗率，即采用穩態模型HOMA-IR法計算胰島素抵抗指數，若胰島素抵抗指數>2.5即可判定為胰島素抵抗；(3)維生素D狀態[5]，即血清25(OH)D3水平≥30 ng/mL視為維生素D充足，20 ng/mL≤水平<30 ng/mL視為維生素D相對不足，水平<20 ng/mL視為維生素D缺乏；(4)治療后月經恢復率、排卵率、妊娠率。

結果

1.兩組患者治療前后內分泌相關激素水平比較：治療前，兩組間FSH、LH、T、LH/FSH、AMH、25(OH)D3水平比較，差異均無統計學意義。治療后，兩組間FSH水平比較無明顯變化，兩組間LH、T、LH/FSH、AMH水平比較均較治療前降低，且觀察組較對照組降低更加明顯，差異有統計學意義。觀察組25(OH)D3水平較對照組有明顯升高，差異有統計學意義。見表1。

2.兩組患者治療前后胰島素抵抗率比較：治療前，兩組胰島素抵抗率比較，差異無統計學意義。治療后，觀察組胰島素抵抗率與對照組比較明顯下降，差異有統計學意義。見表1。

3.兩組患者治療前后維生素D狀況比較：治療前，兩組患者25(OH)D3平均水平比較，差異無統計學意義。治療后，觀察組25(OH)D3平均水平明顯高于對照組，差異有統計學意義。見表1。

4. 兩組患者治療后月經恢復、排卵以及妊娠情況比較：治療后，觀察組月經恢復率、排卵率及妊娠率與對照組比較，差異均有統計學意義。見表2。

表1 兩組患者治療前后內分泌相關激素水平及胰島素抵抗率(%)變化情況

表2 兩組患者治療后月經恢復、排卵以及妊娠情況比較[n(%)]

討論

臨床上一直以來針對PCOS患者高雄激素血癥、排卵障礙以及胰島素抵抗的病理生理特征[6]，采用了多種方案治療均起到了不同程度的治療效果，但仍然無法根治[7]，因此，探索一種更有效治療PCOS及其不孕患者的用藥方案一直是婦科醫生始終追尋的目標。

炔雌醇環丙孕酮是一種含雌孕激素的復方制劑，作用機制主要是通過抑制LH的合成和分泌以及卵泡顆粒細胞芳香化酶RNA的表達,使雄激素向雌激素的轉變減少，從而有效降低卵巢雄激素及LH、AMH等內分泌激素的產生，且所含雌激素成分可有效地促進肝臟合成性激素結合球蛋白，進而降低循環中游離雄激素的生物學活性[8]。二甲雙胍屬于胰島素增敏劑，作用機制主要是通過降低血胰島素水平和胰島素抵抗達到糾正患者高雄激素狀態，此外，也可能通過增強對卵巢顆粒細胞表面AMH受體的親和力,使單個卵泡顆粒細胞產生游離的AMH數量減少，改善卵巢的排卵功能，提高促排卵治療的效果[9]。近年來，據國內外文獻報道[10-11]以及本文研究均表明，維生素D低下或缺乏與PCOS發病密切相關，是PCOS發病的重要危險因素，低維生素D營養狀況促進了PCOS患者的胰島素抵抗相關發病[12-13]。因此，在二甲雙胍及炔雌醇環丙孕酮傳統治療的基礎上，采用維生素 D 補充輔助治療可以通過改善PCOS患者的胰島素抵抗，從而更有效地糾正PCOS患者內分泌激素及代謝紊亂狀態。本文研究結果顯示，兩組患者治療前均普遍存在維生素D缺乏狀態，采用維生素D聯合二甲雙胍及炔雌醇環丙孕酮治療后，兩組患者LH、T、LH/FSH、AMH水平和胰島素抵抗率均明顯改善，均較治療前明顯降低，而觀察組25(OH)D3水平與對照組比較明顯升高，說明經補充維生素D治療后，維生素D缺乏狀態得到了有效改善，與Ruan等[14]報道類似。鑒于聯合用藥方案治療后患者獲益于內分泌激素及代謝狀況的改善，后續經促排卵治療，兩組患者月經恢復率、排卵率及妊娠率均有明顯提高，觀察組明顯優于對照組，與李巖研究結果相似[15]，充分說明了聯合用藥方案的臨床優勢價值。

綜上所述，PCOS患者普遍存在維生素D相對不足或缺乏情況，在二甲雙胍及炔雌醇環丙孕酮傳統治療基礎上補充維生素D輔助聯合用藥，可以同時有效改善PCOS患者的內分泌激素及代謝狀況、降低胰島素抵抗發生率，提高促排卵妊娠結局，值得臨床應用。