過敏性紫癜非典型臨床表現及治療的研究進展

郭紫瑤 任立紅

過敏性紫癜(Henoch-Schonlein Purpura，HSP)是以小血管炎等病理改變為特征的系統性血管炎，可累及多器官以致損傷。隨著醫療技術的不斷進步，除典型的臨床表現外，一些以罕見的臨床表現，如肌肉受損、Koebner′s現象、冠狀動脈擴張等作為首發癥狀的HSP逐步被報道。并且，近年來，有學者對該病的治療提出了不同意見，為此，本文總結了HSP非典型臨床表現及治療等方面的相關進展，旨在為HSP的后續研究及診治提供幫助。

一、HSP非典型臨床表現

1.肌肉受損：目前，Allen等[1]、Meadow等[2]和Somekh等[3]先后報道了5例HSP患兒合并下肢肌肉疼痛，經輔助檢查均提示為肌肉內出血所致。而Watanabe等[4]和Jennette等[5]報道了1例患兒，其下肢CT提示疼痛可能為小血管壞死性炎癥導致的肌肉缺血所致。如前所述，目前研究已經注意到兩種機制可能導致HSP合并肌肉疼痛—出血和缺血。這提示，當臨床上遇到無明顯紫癜，而是以嚴重肌肉疼痛就診的患兒，不應只考慮引起肌肉疼痛的常見疾病，還應考慮是否存在HSP[6]。

2.非典型皮損：(1)大皰性皮疹。大皰性皮疹是HSP患兒罕見臨床表現，發病率低于2%[7]。國外Hasbún等[8]曾經報道了1例經皮膚活檢及直接免疫熒光法檢測證實為大皰性HSP的患兒。關于水皰形成的機制，至今尚未明確。國外Saulsbury等[9]研究顯示，大皰的形成可能與基質金屬蛋白酶-9(Matrix Metallopeptidase-9，MMP-9)有關。MMP-9由中性粒細胞分泌，通過降解基膜中的VII型膠原，導致水泡的形成，這可能是大皰性HSP發病機制中的一個重要因素。目前，對于大皰性HSP的最佳治療尚無共識。由于其罕見性，并沒有相關隨機研究。國外Boer等[10]和Park等[11]研究提出糖皮質激素可抑制其炎癥因子、轉錄因子；降低核轉錄因子κβ、基質金屬蛋白酶-2和MMP-9的濃度，早期應用可減少大皰性病變的嚴重程度。Park等[11]則認為應用抗生素可能是治療大皰性HSP的有效方法。盡管其臨床癥狀嚴重，但并不意味著預后差，臨床上通常可以與普通HSP一樣以保守的形式治療。

(2)Koebner′s現象。2016年，國外Sharma等[12]報道2例患兒皮膚損傷部位出現特異性改變—Koebner′s現象。Koebner′s現象[12]即同形反應，是指因創傷或其他有害刺激因素誘發后，正常皮膚上形成的一種同構的病理性皮膚病，常見于銀屑病、扁平苔蘚和白癜風等疾病。在HSP中，Koebner′s現象被認為是當外部壓力施加于皮膚創傷處時，由于血管的反向化或抑制作用，導致免疫復合物和補體在受壓部位聚集的結果。該病例報告稱此現象在病程早期出現，經糖皮質激素治療后可迅速消失，故可將該現象的出現視為疾病活動的指標[12]。目前Koebner′s現象在HSP患兒中的發病機制尚不明確，仍需要進一步的研究。

3.神經受損-可逆性后部腦病綜合征(posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES)：國外Dos等[13]近期報道了一名7歲HSP患兒合并PRES，經及時有效治療后，血壓恢復正常，24 h內視力基本恢復。隨訪1年患兒無復發。PRES的特征是可逆性、短暫性及具有神經毒性的血管源性水腫，優先累及后腦區。當累及中樞神經系統時，患兒可出現頭痛、視力、語言及肢體障礙、癲癇發作及意識改變；當累及周圍神經系統時，可引起患兒出現單神經病、多神經病或神經叢病。目前治療包括去除致病因素，用抗癲癇藥物控制癲癇發作，以及糾正高血壓。由于PRES在HSP中死亡率高，若延遲治療可能導致不可逆轉的神經損傷。因此，臨床醫生應盡早意識到這種情況，以此進行及時診斷與治療。需要注意的是，當急性PRES發生時，若能及時接受治療，一般預后良好。但國內李海霞等[14]研究提出，合并腎損害的HSP患兒出現PRES時，預后較差，且易反復發病。因此對該類患兒要進行早期影像學檢查以確診及治療，從而有效降低神經系統的損害及避免后遺癥的發生。

4.心臟受損-HSP合并冠狀動脈擴張：HSP中心臟受損并不少見，多表現為心肌酶譜、肌鈣蛋白以及心電圖的異常。臨床表現中輕者可有胸悶、心悸等癥狀，嚴重者可出現心力衰竭、心腦綜合征等。多數患兒在給予營養心肌、抗心律失常藥物等治療后可恢復正常。但是，國外Bloom等[15]報道1例HSP合并冠狀動脈擴張的患兒(其發病機制可能是由于血管炎導致動脈擴張)，其合適的治療及預后尚未明確。現國內外均有HSP合并嚴重心臟受損甚至致死亡的病例報道[16-17]，故仍需進一步確定其患病率及病程改變，以明確是否將心電圖和超聲心動圖列為HSP標準檢查。

5. 肺部及胸膜受損：此類患兒年齡多>10歲，常在病程2～5 d左右出現累及呼吸系統的癥狀，輕則咳嗽氣促等，重則可并發哮喘、胸膜炎、肺出血等，嚴重時可危及生命，預后較差，病死率高[18]

6.膽囊受損：HSP合并膽囊受損在臨床上罕見。國內楊永林等[19]報道了1例患兒因診斷為“膽囊癌？”行手術治療，隨后病理提示為HSP合并膽囊出血、壞疽；追溯病史得知患兒近3年來因過敏性紫癜性腎炎，一直服用糖皮質激素治療，另患兒本次發病無皮膚紫癜出現，結果導致誤診。過敏性紫癜合并膽囊壞疽十分罕見，該病例誤診提示臨床醫生，當患兒出現上腹部疼痛并向背部放射、惡心嘔吐等膽囊受損相關臨床表現時，應進一步確診是否存在HSP。

7.肝臟受損：HSP累及肝臟較少見，主要表現為肝區疼痛、惡心、嘔吐、嗜睡等。實驗室及影像學檢查無特異性改變，常見肝酶升高，B超示肝臟腫大。經綜合治療后可恢復正常。國外 Rosti等[20]調查研究了HSP兒童有關肝酶在疾病中的變化。大約10%患兒出現酶學改變，其中原因包括患兒近期有重復運動史、傳染性前驅癥狀或食用肝毒性藥物等，該研究指出肝臟受損可能會自我緩解。

8.胰腺受損：HSP 可累及胰腺致急性胰腺炎，大部分患兒以持續性腹痛、嘔吐、黑便為主要癥狀，無明顯皮膚紫癜，極易誤診。雖然臨床上急性胰腺炎多預后良好，但仍有近20%患兒發展成重癥胰腺炎，嚴重時可危及生命。國外Shin等[21]曾指出HSP合并急性胰腺炎報道較少是因為沒有常規檢查血、尿淀粉酶指標。因此，建議臨床上對于持續性腹痛伴嘔吐患兒，應將血、尿淀粉酶以及影像學檢查作為常規檢查。以便早期診斷、正確治療，避免誤診誤治。

9. 生殖器受損：HSP患兒合并生殖器受累通常發生在皮膚紫癜之后，少數以生殖器腫痛為首發癥狀。臨床表現多為生殖器疼痛、腫脹和皮疹。國內趙其星等[22]研究指出，年齡小、消化道出血、頭皮及軟組織腫脹以及D-二聚體升高是HSP男性患兒合并生殖器受損的高危因素。雖然此類患兒臨床表現相對較重，但經及時的激素等治療后多預后良好。

二、治療

HSP通常是一種自我限制的疾病，在兒童中尤其如此。除臥床休息、流食或禁食、隔離過敏原等一般治療外，當患兒出現嚴重胃腸道及關節疼痛癥狀時，則給予糖皮質激素對癥治療；且國外Garcíaporrúa等[23]和Weiss等[24]研究提出，及早給予激素治療，可減少部分患兒進行腹部手術、內窺鏡和腹部成像的檢查。但國內一項研究[25]發現，過早應用糖皮質激素及應用時間>10 d會增加HSP的復發率。因此，對于HSP，如何更好的應用激素治療，有待于進一步前瞻性隨機試驗來得到答案。

羥基氯喹(hydroxychloroquine，HCQ)是治療風濕疾病的常用藥。國外Casian 等[26]在一項臨床實驗中對6例HSP患者使用HCQ治療，病情均有緩解。HCQ因為其有效性、安全性和極低的成本，以及它對凝血途徑和血管功能的作用，有可能作為免疫調節藥物被HSP患兒廣泛應用。與此同時，對于激素和免疫抑制劑無效的重癥HSP患兒，氨苯砜可能是一種有效的治療藥物[27]，氨苯砜可以減少IL-8的分泌以及抑制中性粒細胞的趨化作用。HSP的發病機制正是由IgA的激活、補體途徑的選擇以及最終分泌IL-8所致。因此，氨苯砜有可能成為HSP的理想藥物。在治療前應檢查紅細胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶水平，治療期間應注意血正鐵血紅蛋白水平。一般治療2周后，其典型癥狀可基本控制。雖然氨苯砜對于HSP患兒作用機制尚不清楚，但它明顯表現出一定程度的抗氧化作用以及抗炎特性，這在HSP中非常重要[28]。以上兩種藥物目前對于HSP患兒潛在的副作用尚未明確，要想使其成為兒童患者理想的治療方法，還需要將來在雙盲隨機安慰劑對照試驗中進一步研究。

三、小結

綜上所述，認識HSP的非典型臨床表現，以幫助更好的鑒別診斷，避免因誤診導致延誤病情是非常必要的。HSP患兒經治療后多可康復，只有少數患兒預后轉歸差。與此同時，盡管新藥，如羥基氯喹、氨苯砜在臨床病例中取得了有效治療，但其用藥依據及副作用仍值得進一步探討。激素、免疫抑制劑等藥物也存在不同程度的不良反應。如何發揮藥物的最大療效以及如何最大限度降低藥物不良反應，仍需要將來進行更多的大樣本、前瞻性臨床試驗以及必要的跟蹤隨訪，從而提高HSP的治愈率，減少復發。