子宮內膜異位癥的免疫學發病機制研究現狀

于玲玉 孫振高

子宮內膜異位癥(endometriosis，EMS，簡稱內異癥)是指具有活性的子宮內膜組織在子宮內膜及宮體肌層以外的其他部位出現，并因其生長、浸潤、反復出血而引發一系列癥狀的病癥。持續加重的盆腔粘連、疼痛、不孕是其主要的臨床表現。EMS屬于激素依賴性疾病，主要見于育齡女性。該病的發病機制至今尚未完全闡明[1]。其中，子宮內膜種植學說普遍為學者們所接受。90%的女性月經期有經血逆流發生，而臨床上僅有10%發生EMS[2]。目前有證據表明免疫系統功能異常也可能是EMS發病的的機制之一[3]，患有EMS的婦女幾乎所有類型的免疫細胞功能均有異常，即T細胞反應活性和NK細胞毒性降低，B細胞多克隆活化和抗體生成增加，腹膜巨噬細胞數量和活化增加以及炎癥介質改變等[4]。本文就近年來免疫學說在EMS中的發病機制做一綜述。

一、淋巴細胞(T淋巴細胞、B淋巴細胞、自然殺傷細胞)

淋巴細胞(lymphocyte)是體積最小的白細胞，由淋巴器官產生，具有免疫識別功能，分為T淋巴細胞(又名T細胞)、B淋巴細胞(又名B細胞)和自然殺傷(NK)細胞。

回顧性研究證實EMS與T細胞的改變有關[5]。調節性T細胞參與EMS的血管生成[6]。EMS病變的發展和生長與Th2淋巴細胞數量增加引起的全身和局部體液反應的激活有關[7]。Gogacz等[8]發現腹水中Th17細胞的百分比與EMS的嚴重程度呈正相關，由此推測Th17與總CD4+ T淋巴細胞亞群比值降低可能導致異位子宮內膜過度增殖，從而導致疾病的進展。在EMS的發病機制中，B淋巴細胞可能通過分泌自身抗體發揮作用[9]。Riccio等[4]發現NK細胞的細胞毒性降低可以導致異位內膜黏附和增殖，進而引起病變，從而解釋了子宮內膜細胞的免疫逃逸機制。異位病變中子宮自然殺傷(uterine natural killer，uNK)細胞 的比例明顯偏低。Drury等[10]推測，與異位子宮內膜細胞相關的uNK細胞減少可能導致這些病變的早期形成。因此，淋巴細胞在EMS的發生、發展、異位內膜的黏附增殖以及血管生成方面發揮作用。

二、樹突狀細胞

樹突狀細胞(dendritic cell，DC)是一種抗原呈遞細胞，能夠識別和捕獲抗原，促進幼稚T細胞的分化，從而誘導抗原特異性免疫反應。

腹腔DC在EMS組織中表達高水平的甘露糖受體，增加了這些細胞吞噬死亡的子宮內膜基質細胞的能力，從而促進了EMS的發生[11]。病變內活化的DC激活T細胞，導致EMS早期病變建立的損傷，對病變腹膜DC亞群的修飾可抑制EMS病變的生長[12]。雖然目前還不清楚DC是從全身循環進入子宮內膜，還是在局部進行克隆性擴張，但外周血DC池的周期性波動在某種程度上可能與子宮內膜DC密度和功能的變化有關[13]。

由此可見，淋巴細胞可通過表達高水平的甘露糖受體以及激活T細胞的方式參與了EMS的發生與發展。

三、中性粒細胞

中性粒細胞是抵御病原體入侵的早期防御因素之一。中性粒細胞所含的多種顆粒與由吞噬激活的“呼吸爆發”過程是中性粒細胞消滅與清除病原體的主要手段，這也是可能造成組織損傷的重要因素。

研究發現，EMS患者體內中性粒細胞的水平是增高的，并指出中性粒細胞可能參與病變中新生血管的生成[14]。中性粒細胞增強EMS的幾種機制已經被提出，但大部分是基于它們的細胞因子的表達。中性粒細胞產生促炎細胞因子，如血管內皮生長因子(VEGF)、 IL-8、IL-12和CXCL10、CXCL12等，可促進疾病進展[15]。中性粒細胞可通過分泌中性粒細胞彈性酶等蛋白酶激活各種關鍵介質，促進EMS的初始發展[16]。

綜上，中性粒細胞可分泌生化因子，促進子宮內膜異位細胞的生長、侵襲以及血管生成。

四、肥大細胞

肥大細胞(mastocyte ，MC)表面具有IgE的高親和力受體，可因結合IgE而激活。激活的肥大細胞能釋放出細胞顆粒所含的物質，引起一系列的血管變化與炎癥反應。

研究發現，肥大細胞在EMS的纖維化、黏附過程和疼痛的產生過程中發揮作用[17]。在EMS中，肥大細胞釋放的產物可以通過對神經元的直接作用促進痛覺過敏和疼痛的發生。許多研究表明，MC穩定劑或抑制劑能夠在動物EMS模型中減小病變的大小和/或減輕EMS相關疼痛的嚴重程度[18]。Tsuji等[19]利用子宮頸內抹片的方法發現EMS中痛經婦女的宮頸內涂片中肥大細胞明顯多于非痛經婦女，而宮頸肥大細胞的數量與EMS和痛經的嚴重程度無關。雌激素能促進EMS病變的生長，并可能通過激活肥大細胞介導EMS的發病，其機制可能與增加腫瘤壞死因子-α和神經生長因子水平有關[20]。因此，肥大細胞參與異位內膜細胞的黏附、生長，尤其是疼痛的發生過程。

五、單核吞噬細胞系統(單核細胞、巨噬細胞等)

單核/巨噬細胞是體內一群重要的免疫細胞，具有強大的吞噬、殺菌、清除凋亡細胞及其他異物的能力，參與免疫應答、免疫效應與免疫調節。

巨噬細胞介導的吞噬活性降低可能是EMS的發病機制之一，但具體機制尚不清楚[21]。由于EMS病變本質上是反復組織損傷和修復，M1巨噬細胞可能在子宮內膜異位癥的初始階段介導組織損傷并引發炎癥反應，隨后M2巨噬細胞參與介導組織修復和子宮內膜異位癥病變的生長[22]。巨噬細胞來源的胰島素樣生長因子-1是EMS引起疼痛的關鍵神經營養和神經敏化因子。另外，具有夸張修復特性的巨噬細胞可能促進EMS的生長和發展[23]。EMS中單核細胞的骨髓源性抑制細胞(Mo-MDSCs)和調節性T細胞(Tregs)的擴增參與EMS患者腹腔免疫抑制微環境的形成，從而促進EMS的進展[24]。

由此看來，單核吞噬細胞系統可促進EMS病變血管的生長，其產生的促炎細胞因子可能促進炎癥環境的建立，促進EMS的發展。

六、免疫活性分子/炎癥介質

參與免疫應答的或與免疫應答有關的生物分子統稱免疫分子，其主要生物作用是通過與相應因子結合，在免疫細胞的識別、細胞間信息傳遞、細胞間的相互作用、細胞組織間的連接等方面發揮作用。

研究發現，白細胞介素(IL)-10和IL-17A雙分泌Th17細胞促進了子宮內膜異位細胞(ESCs)的生長、黏附、侵襲和深度浸潤，從而加速了EMS的進展[25]。IL-8參與了EMS發展的所有過程，它能誘導異位子宮內膜細胞的黏附、侵襲、著床和增殖，還可能通過凋亡保護異位細胞免于死亡[26]。IL-33可啟動局部和全身的信息傳遞，刺激EMS病變的增殖并誘導血管生成，體外用IL-33刺激子宮內膜上皮細胞、內皮細胞和EMS上皮細胞，可產生促炎癥性和血管生成細胞因子[27]。程序性細胞死亡蛋白(PD)-1及其配體的表達可能有助于T細胞的持續活化和炎癥及組織損傷的發生發展[28]。與先天免疫相關的c型凝集素受體和與B細胞適應性免疫相關的免疫球蛋白協同作用，參與EMS的發病[29]。Wang等[30]發現EMS合并不孕癥患者腹腔積液中有多種真菌體，但它們不是主要致病因素。炎癥因子(IL-6、IL-10,IL-13、 腫瘤壞死因子-α(TNF-α))可以作為診斷EMS與不孕的重要參考指標。

由此可見，免疫活性分子參與異位內膜的生長、黏附、侵襲、增殖以及血管生成，在子宮內膜異位癥的進展中也起著不可或缺的作用。

七、結論

通過近年的文獻發現，免疫學因素在EMS的發病機制中占有重要地位，許多研究表明，多種免疫細胞，如中性粒細胞、巨噬細胞、T細胞和NK細胞等參與EMS的發生與發展。雖然對EMS的病理生理學尚未完全了解，但免疫系統在該疾病中起關鍵作用已是不爭的事實。本文從免疫學的角度對EMS的發病機制進行總結，但多數理論尚不明確，仍存在局限性，未來需要通過更多大樣本、多中心合作的方式，獲得更加明確的解釋，從而為EMS的診斷和治療奠定更加堅實的基礎。