早產預測的研究進展

蔣凌星 朱大偉 鄭秀恵 李力

早產定義的上限各國相同，都為妊娠37周，因各國各地區救治水平的不同，早產定義的下限不盡相同，一些發達國家甚至將早產定義的下限設置為孕20周。中國早產定義參照WHO標準，定義為孕28周至不足37周的分娩,依此標準計算，全世界每年有1 500萬的早產兒出生，而且這一數字還在增加，早產是導致新生兒死亡的主要原因[1]。依據目前的救治條件即使早產兒存活，早產的各種并發癥，如認知障礙、腦癱、聽力損害、視力損害、神經發育損害等[2]，不僅會給家庭和社會帶來很大的經濟壓力，也增加醫院救治耗費的成本和精力，還會使母親再次妊娠時發生早產的風險增加。此外，隨著國家二胎政策的開放，高齡因素的孕期并發癥的增加可能會提前終止妊娠，早產兒的數量將進一步升高。極早轉診到救治能力強的區域，可以提高早產兒救治的成功率，由此看來早產的預測顯得尤為必要。目前，由于分娩啟動是尚未破解的謎題，早產的發生一直懸而未決，現就早產預測的一些新觀點進行闡述。

一、早產的分類和危險因素

早產按病因分為自發性早產(spontaneous preterm birth，sPTB)和治療性早產或者醫源性早產。其中sPTB發病約占70%～80%，包括未足月分娩發作和未足月胎膜早破(preterm premature ruptureof the menbranes，PPROM)，而不伴PPROM的sPTB發病率最高，約占45%[3]。近年來，因醫源性早產易讓人產生早產是由醫護人員的不當操作造成的過失結果，為避免誤會，故更多使用治療性早產。

研究發現[4]，早產主要和胎膜早破、雙胎及多胎、前置胎盤、胎盤早剝、臀位、妊娠合并癥、妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)、子癇前期及子癇、孕中晚期感染、胎兒或子宮畸形、產前出血、負性事件、未做產檢有關，其中胎膜早破、子癇前期、瘢痕子宮、前置胎盤和GDM是單胎早產的前5位危險因素，體外受精、胎膜早破、GDM、子癇前期和瘢痕子宮是雙胎早產的前5位危險因素[5]。

臨床所見自發性早產與治療性早產接近等同，隨著二孩分娩和高齡產婦的增加，可能治療性早產發生的幾率會有一定的上升，防控和治療基礎疾病顯得更加重要，預知早產的發生并盡早轉診將會有益于母嬰結局。因此,預測早產成為了當代產科研究的熱點。

二、依據宮頸的物理屬性預測早產

1.宮頸長度測量(cervical length measurement)：既往經陰道超聲測量宮頸長度(cervical length，CL)的研究較多，多數學者認為孕中期宮頸長度小于25 mm與早產相關[6]。《早產臨床診斷與治療指南2014年版》[7]中推薦24周前經陰道超聲測量宮頸長度<25 mm為高危病人預測方法。但整個孕期宮頸長度的變短在1～8 mm/w不等，在孕21～25周和孕26～30周宮頸縮短出現快速期[8]，因此，僅在24周前測量CL漏診率會增大，相比于未進行宮頸長度測量的孕婦，進行宮頸長度測量者孕周<37周的早產發生率顯著降低(22.1% vs 34.5%；RR=0.64，95%CI：0.44～0.94)，分娩的孕周平均推遲0.64周[9]。因此，產前動態觀察宮頸長度對延長孕周，降低早產的發生以及早產的管理有重要意義。研究發現[8]，對于單胎妊娠，兩次測量的時間間隔主要取決于首次測量的CL、CL的干預閾值和宮頸縮短的速度，例如，首次測量的CL為36 mm，干預閾值為20 mm，宮頸縮短的最大速度為8 mm/w，推薦檢測間隔最好在2周復查，如首次測量的CL>36 mm，復查間隔時間可以延長。對于有早產高危因素的孕婦，為降低觀察誤差，一般來說，兩次檢查的間隔時間至少1周。也有研究[10]提倡不管高危低危孕婦，只要條件許可，均可進行動態宮頸檢測。

2.宮頸硬度測量：妊娠期子宮頸和長而堅固的宮頸管、子宮頸內口關閉，使其能承受子宮內容物的增多和胎兒生長所產生的壓力維持妊娠至足月。在妊娠期間，子宮頸的力學特性發生變化，子宮頸在分娩前成熟變軟，然后隨著子宮收縮以及羊水“楔子”樣作用的發揮使子宮被動擴張。因此，通過測量宮頸硬度來評估宮頸成熟度進而判斷分娩或者早產的發生有一定的價值。彈性成像是一種新的超聲成像方法，可非侵入性地評估組織的力學特性即宮頸硬度[11]。妊娠中期經宮頸彈性成像[12]測量宮頸硬度指數(cervical consistency index，CCI)預測37周前sPTB時,CCI的曲線下面積的最佳切割率的敏感性和特異性均比CL高。Hernandez-Andrade等[13]用橫波彈性成像(shear-wave elastography，SWE)來測量妊娠18～24周的孕婦的宮頸硬度，結果發現軟宮頸即橫波速度(shear wave speed，SWS)<25百分位數，與非軟宮頸相比，sPTD<37的風險增加4.5倍；sPTD<34增加21倍；與正常宮頸相比，軟宮頸和短宮頸聯合應用可使sPTD<37的風險增加18倍；sPTD<34的風險增加120倍。國內報道[14]也顯示了SWE在預測早產中的價值，并且檢測的可重復性較好。可見，在妊娠中期，結合CL和宮頸硬度對sPTB的預測更加精確，可成為臨床預測早產的新方法。由于橫波彈性成像采取了自動產生聲波的速度來表示子宮頸硬度的原理，能克服應變彈性成像檢查者施加壓力的差異性，具有可重復性好和更加客觀的優點。但目前缺乏大樣本連續對整個孕期孕婦宮頸的SWS動態觀察的數據，其參考價值有待驗證。

三、依據生物標志物預測早產

1.胎兒纖維連接蛋白(fetal fibronectin，fFN)：既往有許多研究報道了fFN 預測先兆早產的臨床價值，如fFN<50 ng/mL，7 d內發生早產的幾率可低于3%。雖然fFN有很高的陰性預測值，但對于無癥狀孕婦和有高危因素的孕婦尤其是多胎妊娠者，基本無臨床意義[15]。在最近的一份多國早產診治指南的回顧性研究[16]中也指出，部分國家指南推薦fFN可用于預測先兆早產，而對于無癥狀的孕婦，除一個國家指南外均不推薦fFN應用于預測無癥狀的孕婦。目前，臨床上檢測fFN主要用ELISA快速測定，若fFN檢測陰性，孕婦可免除過早的醫學干預，進而可以降低早產治療藥物對胎兒和孕婦的副作用和經濟負擔。但由于fFN陽性預測值低，在急診病例中不推薦單獨用來指導治療[17]。

2.磷酸化胰島素樣生長因子結合蛋白-1(phosphorylated insulin-like growth factor binding protein，phIGFBP-1)：IGFBP-1主要存在于母體蛻膜細胞中，正常妊娠22周時宮頸分泌物中不能檢測到，但當先兆早產或早產有宮縮時，蛻膜與絨毛膜分離，蛻膜細胞破壞，蛻膜蛋白外漏到宮頸黏液中，即可被檢測到，以此來預測早產。Melchor等[18]發現IGFBP-1預測sPTB在7 d內分娩的臨床價值優于fFN。有研究[19]對比床邊快速檢查宮頸分泌物 phIGFBP-1 和 fFN 預測單胎妊娠先兆早產以及孕34周前早產發現phIGFBP-1比 fFN 更加可靠。7 d內分娩的結果顯示，IGFBP-1 較 fFN 有更高的敏感性(81.1% vs 19.4%)和陰性預測值(87.7% vs 63.2%)，IGFBP-1對于PPROM早產預測價值更高。IGFBP-1( 膠體金法)[20]預測胎膜早破有最高的臨床價值，在350例確診為胎膜早破的孕婦中[21]，72 h內發生早產159例，陽性預測值高達99.4%。由于IGFBP-1檢測不易受到宮頸分泌物、精液、尿液、少量陰道出血的影響，已經廣泛應用于臨床。

3.胎盤α微球蛋白-1(placental alpha micro-globulin 1，PAMG-1)：胎膜早破是引起早產的第一位或者第二位原因[5]。胎盤α微球蛋白-1( placentalalpha-microglobulin1，PAMG-1) 作為胎膜早破的生物標志物，在預測早產也有很高價值。研究發現[18]，相對于fFN和phIGFBP-1而言,PAMG-1對先兆早產的孕婦在7 d內分娩預測價值最高，其陽性似然指數高達22.51。聯合使用宮頸長度和 PAMG-1可提高對先兆早產婦女發生sPTB預測的準確性[22]。PPROM(國外定義為妊娠28周前的胎膜破裂)的病因、診斷和國際治療方案的研究也推薦經陰道拭子試驗檢測PAMG-1和IGFBP1來評判PPROM。但由于PAGM-1檢測費用昂貴，限制了其在臨床上的使用[23]。

4.炎性細胞因子：早產與炎癥反應、感染、母體-胎兒間的免疫保護失衡有關，涉及到的炎性細胞因子有白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-8(IL-8)等，他們主要通過正反饋作用刺激母胎界面放大炎性反應，介導分娩的啟動[24]。當血清中IL-6升高時，孕婦sPTB的OR值和陽性似然指數值分別為2和12[25]。在一項前瞻性研究中[26]發現陰道分泌物中的IL-8升高時，sPTB的發生風險將提高 14.55倍。C反應蛋白(CRP)預測早產的最佳臨界值為9 mg/L，敏感度可達93.4%[27]。鑒于IL-6、IL-8和CRP在預測早產中的價值，未來可擴大樣本量做進一步研究。此外[28]，血液中白細胞介素-27(IL-27)的高表達可激活胎膜上的基質金屬蛋白酶-3和基質金屬蛋白酶-9以及通過JNK(c-Jun N-terminal kinase)、PI3K(phosphatidylinositol3-OH kinase)或ERK(extracellular signal-regulated kinase)信號通路介導胎膜過度炎癥反應尤其是趨化因子CXCL10(chemokine(C-X-C motif)ligand 10)的產生，從而導致早產的發生，但目前缺乏相關臨床資料表明在預測早產中的價值。

四、基因篩查

sPTB的病因和發病機制至今仍不明確，它屬于多基因調控的具有復雜性狀的疾病。許多研究都顯示，無論是否有感染發生，sPTB 及PPROM 都與炎癥反應通路上介導和調節炎癥與免疫反應的炎癥介質的變化密切相關[29-31]。涉及這些炎癥介質產生的相關基因，其位點的突變與早產有關。楊曉等[32-33]發現白細胞介素-1β(IL-1β)基C+395 3T位點、IL-6基因C-572G多態性位點與sPTB的患病風險的增加顯著相關。國外研究發現[34-35]，SERPINH 1基因5‘側翼區的12 bp缺失可防止非裔美國人發生PPROM，而其等位基因SERPINH 1-656T的表達與非洲或者非裔美國人PPROM發生密切相關。某些參與天然免疫應答負調控的基因和參與抗菌肽/蛋白合成的基因如CARD-6、DEFB-1、FUT-2、MBL-2、NLRP-10和NOD-2發生了罕見的突變且僅見于PPROM[36]。此外，對歐洲血統婦女的全基因組聯合研究中[37]發現，參與子宮發育、母體營養和血管控制的某些基因如EBF-1、EEFSEC、AGTR-2、Wnt-4、ADCY-5和RAP2C位點上的變異與妊娠時間有關，其中EBF-1、EEFSEC和AGTR-2基因位點的變異與早產相關。巴西也有研究報道與炎癥反應調節的相關基因MBL-2和NOS-3與sPTB相關[38]。國內發現腫瘤壞死因子α受體Ⅱ(TNFRⅡ)基因第6外顯子196T→G多態性可能成為早期預測、診斷感染性早產的指標[39]，但因其研究樣本量小，是否具有代表性值得商榷，是否是一個強大的早產獨立危險因素還有待進一步研究。可見，通過基因的檢測，可以早期識別早產相關基因，從而篩選出有早產高危風險的孕婦，以便于對高危孕婦進行更加科學的管理。目前，檢測基因的方法主要有外顯子測序和全基因組測序，在病理性炎癥的情況下，整外顯子測序和全基因組測序是識別sPTB的重要基因變異的最有希望的方法[40]。

五、結論和展望

綜上所述，目前對早產的預測有明確意義的是指南推薦的既往流產史或者早產史以及妊娠中期CL≤25 mm。建議在孕期保健中需要特別關注有早產史或晚期流產史的孕婦，做好炎癥的排除和宮頸長度的篩查與監測。對于基因檢測識別高危孕婦這一新生領域，最具有研究價值的遺傳學內容就是單核甘酸基因多態。除了上述提到的相關基因外，還有哪些基因突變與早產有關，這些突變基因和早產的發生到底有多大的臨床價值以及突變都發生在哪些位點還有待進一步研究。由于存活的早產兒在生長發育面臨的疾病和健康問題比足月兒有更大的風險，因此，預測早產、降低早產的發生率成為當今關注的熱點。為進一步降低早產發生率，仍需繼續研究早產的預測方法及其有效性。