2020 AHA心肺復蘇指南解讀(五)
——證據評價和指南編制

黃煜 何慶

(西南交通大學附屬醫院 成都市第三人民醫院重癥醫學科，四川 成都 610031)

《2020年美國心臟協會心肺復蘇及心血管急救指南》(簡稱《2020指南》)的所有內容及推薦意見均基于全面的證據評價基礎之上。需指出的是，《2020指南》的證據評價工作是隨《2020年國際心肺復蘇及心血管急救指南及治療建議》(簡稱《2020 CoSTR》)的證據評價工作共同進行的。《2020 CoSTR》由國際復蘇聯絡委員會(ILCOR)編制并同時發表于2020年10月的《循環》和《復蘇》期刊中。ILCOR成立于1992年，目前由美國心臟協會(American Heart Association，AHA)、歐洲復蘇協會、加拿大復蘇與卒中基金會、澳洲和新西蘭復蘇委員會、南非復蘇協會、美洲心臟基金會和亞洲復蘇協會組成。《2020指南》中不同的臨床問題很多都在2020年進行了最新的證據評價，而通常在這些組塊中都有“該建議由《2020 CoSTR》的證據評價支持”類似的表述。《2020指南》和《2020 CoSTR》在編制理念和編寫結構等方面均有很大的不同。若作為指導不同人群臨床實踐的床旁工作，《2020指南》具有明顯的優勢，而在證據評價過程中，AHA是和ILCOR的任務小組及其他機構一起共同進行工作的[1-2]。

各指南編寫小組的人員構成具有專業性和多樣性兼具的特點。《2020指南》有完善的編制、同行評審和最終審校的制定過程，并且采用嚴格的利益沖突政策以最小化偏倚風險及其對指南制定造成的影響。

1 證據評價

《2020指南》的證據回顧包括三種類型：系統綜述(systematic review)、范圍綜述(scoping review)和證據更新(evidence update)[1]。

1.1 系統綜述

系統綜述是進行現有證據收集及評價的基本方法。基本過程包括提出臨床問題、文獻檢索、文獻篩選、數據采集、文獻質量評估和得出結論幾個部分。2020年ILCOR對證據的系統綜述遵循GRADE(Grading of Recommendations，Assessment，Development and Evaluation)原則；各個ILCOR任務小組按照PICOST模式(population，intervention，comparator，outcome，study design，time frame)提出臨床問題；隨之進行詳細的文獻檢索，主要數據庫包括Medline、Embase和Cochrane Library databases等；每個相關研究的偏倚風險評估由兩名研究人員共同進行，偏倚評估的工具包括Cochrane和GRADE的隨機對照試驗偏倚風險標準、診斷性研究的QUADAS-2標準、預后問題的觀察性研究的GRADE標準等；研究人員對所有研究中各個結局指標進行評估和總結；最后基于GRADE原則對每個結局指標的證據質量進行分級(高、中、低和非常低)，見圖1[3]；如研究人員的評估結論存在分歧，將進行更大范圍研究小組的討論并形成共識。

圖1 GRADE證據質量評價標準

近年來隨著循證醫學的發展，在開展臨床研究、分析研究證據和進行推薦各個方面的方法學都有了很大的進展。而循證醫學方法學的更新，直接導致在不同臨床指南中，對于現有證據質量的認識、根據現有證據作出臨床決策時的考量以及有待進一步研究的問題等方面都有了較大的變化。比如關于同一臨床問題，在證據質量評價方法學更新后，對于現有臨床證據的證據質量可能產生更多的質疑，在進行推薦或臨床決策時考慮的問題可能更為詳細和全面(包括證據質量、平衡利弊、價值觀與偏好和資源使用多個方面)，可能會更多地發現現有研究的局限，并對進一步的研究產生更迫切的需求。在心肺復蘇領域，總體仍然存在高質量研究相對缺乏的問題，因而上述各個方面的問題體現得也較為明顯。GRADE系統是當前較為先進的證據質量評價方法，近十余年被各臨床指南廣泛采用，也是《2020指南》和《2020 CoSTR》在系統綜述中所采用的方法學工具。

在系統綜述完成后，ILCOR任務小組會通過討論對每個結局指標的臨床證據形成共識，進而給出相應的推薦意見，包括建議或反對某種治療方法、預后工具或診斷實驗等。《2020 CoSTR》中對于單個的臨床問題，可看到詳細的PICOST信息、對現有證據的科學陳述、臨床建議、在從證據到決策的過程中的重要考量問題和當前存在的問題幾個方面的詳細內容(圖2)[4]。

圖2 《2020 CoSTR》中關于“雙重除顫”問題的建議

1.2 范圍綜述

范圍綜述是近十余年逐漸發展的一種文獻綜述形式和方法。2009年Grant等對14種不同類型的綜述進行了總結，其中包括范圍綜述。Joanna Briggs研究所在2015年提出系統綜述和范圍綜述都是循證過程中提供科學系統證據的方法。Arksey和O’Malley在2005年發布了第一個范圍綜述的方法學結構，其后范圍綜述的方法進行了不斷的更新和發展，包括提出研究問題、檢索文獻、篩選文獻、提取數據、整理和分析數據以及提出結論幾個步驟[5]。和系統綜述相比，范圍綜述在上述各個環節都存在較大的不同。

在提出研究問題方面，與系統綜述明確的PICOST結構不同，范圍綜述的臨床問題較為寬泛，有時會以PCO形式(population，concept，outcome)提出，包括研究對象、概念和結局指標。在篩選文獻時，范圍綜述通常會納入正在進行的尚未完成的研究。在整理分析數據過程中，范圍綜述對各個研究的研究設計、實施環境、抽樣方法、樣本特征、研究方案和結局指標的測量方法、各結局指標主要結果等都會進行詳細的采集和分析。范圍綜述通常不會進行證據質量評價，也不會進行數據合并。因此，與系統綜述不同，范圍綜述通過系統的檢索與綜合特定領域的相關研究，以描繪當前研究開展現狀及其獲取知識的范圍，其主要目的在于以下方面：識別相關領域中可用證據的類型；進一步澄清現有研究中的關鍵概念；比較和總結不同類型研究的研究結果；為是否進一步進行系統綜述提供依據；提示未來的研究方向等。

《2020指南》明確提出進行范圍綜述的目的在于提供一個關于特定話題的現有研究概況，以及明確是否有充足研究以建議進行系統綜述[1]。ILCOR基于PRISMA(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses)原則進行范圍綜述。需注意的是，范圍綜述不會直接促成新的ILCOR推薦意見或現有ILCOR建議的更新。

范圍綜述對于心肺復蘇具有十分明顯的價值。首先，在心肺復蘇的研究中，各個研究之間存在明顯的異質性，包括研究設計的不同、納入人群的特征各異和具體干預方法細節差異顯著等問題，研究質量也參差不齊，因此，要進行數據合并或直接進行系統綜述存在很多局限，而適時地進行范圍綜述能很好地對現有研究現狀進行了解，避免進行不必要的系統綜述工作。

其次，近年來關于心肺復蘇的研究數量較之前也有很大的提高，不過關于特定的臨床問題，對于不同的特定人群，干預方式具體細節的不同，結局指標觀察和檢測方法的具體細節的不同等，都會影響臨床結局并會最終影響到對干預方法效應的判斷和如何對臨床救治提供建議。比如，對于神經電生理在心搏驟停幸存者神經預測中的價值，不同研究中，研究人群的基線特征存在差異，具體的電生理檢測和分析策略等(包括開始時間、持續時長、具體監測和分析標準)存在差異，這會削減現有證據的適用范圍和價值。范圍綜述能以較高的效率發現上述問題，并對下一步的研究設計提出重要的指導，比如更好地明確研究人群范圍，在研究設計時更多地考慮到合理的亞組分析，規范所采用的檢測方法等。再如，對于體外循環心肺復蘇(extracorporeal cardiopulmonary resuscitation,ECPR)，《2020指南》的證據總結和推薦意見都比較簡單。ECPR在現今的臨床搶救工作中已得到較為廣泛的運用，病例數量也不少，然而，關于啟動ECPR的時機，篩選合適的患者進行ECPR，選擇合適的研究人群均待明確，因此進行系統綜述可能意義不大，而范圍綜述對于明確ECPR的實施人群，開展進一步的大規模高質量的臨床研究，具有很大的提示價值。

再次，在心肺復蘇的研究中，現有指南雖然對各個主題都提出了較為詳盡的臨床問題，但客觀上很多具有很大臨床價值的問題仍無相應的臨床推薦。其原因包括相關干預措施尚缺乏理論基礎，臨床研究尚未廣泛開展；相關概念尚不明確或未得到足夠重視；現有臨床研究十分缺乏；甚至有前景的研究方向也不明朗等。比如，在心肺復蘇的呼吸支持中，有創機械通氣的使用，在心肺復蘇指南中一直未進行過明確的臨床指導。而在實際臨床醫療中，有創機械通氣是ICU、手術室和急診室都十分常用的呼吸支持方法，并且在心肺復蘇中也可能會有實際運用。關于機械通氣在心肺復蘇中的運用，包括基本原則、通氣模式的選擇、具體參數的設置和報警設置等，現有臨床研究已給予了一定的關注，這也是提高心肺復蘇臨床醫療質量的重要環節。當然，目前存在研究質量和具體研究方案等各方面的局限性。進行范圍綜述能極大地幫助研究人員發現具有價值的臨床問題和新的研究方向，進一步明確該臨床問題的相關概念，并且制定具體的進一步研究計劃。在實驗室研究特別是體內研究中，現階段也發現了一系列可能具有治療作用的治療方法，如新的復蘇藥物和新的體溫控制方法等，但可能臨床研究的開展仍十分局限或幾乎尚未進行臨床研究。范圍綜述能很快地發現上述問題并促使進一步研究的進行。另外，當針對特定研究人群的臨床研究數據有限時，相關領域的研究可能仍存在較大的提示價值。比如限制性輸血策略在消化道大出血救治中的作用，現有臨床研究仍較為局限，然而，限制性輸血策略在創傷出血救治中的作用有更為充足的臨床證據進行證實，基于上述證據，現有的臨床共識也考慮在消化道大出血中采取限制性輸血策略可能會獲益[6]。這類問題在心肺復蘇中可能更為明顯。比如在自主循環恢復后的呼吸和循環支持中，現有研究對于自主循環恢復后特定人群的臨床證據仍十分有限，而更多的可能是結合其他危重癥如膿毒癥休克等患者的呼吸、循環支持相關研究結果進行考慮或臨床推薦。與之類似，雖然ECPR的臨床證據較為有限，但在除心肺復蘇外的其他瀕臨死亡的危重癥救治中，體外生命支持技術得到了廣泛的運用，而對相關研究結果的分析對ECPR的運用也具有重要的提示價值。范圍綜述能全面地對特定問題的相關研究(包括相似領域的研究、實驗室研究以及目前指南尚未關注或總結的研究等)進行了解和總結，并基于上述過程為現有臨床診療提供思路，以及為進一步的研究提供重要的線索和方向。

1.3 證據更新

《2020指南》和《2020 CoSTR》的另一種證據回顧方式是證據更新，證據更新針對那些未進行過系統綜述或范圍綜述的問題。一些研究問題在過去幾年里并未進行正式的證據回顧，而研究人員會從最后一次進行正式的證據回顧的時間開始，對在此時間之后發表的文獻進行檢索和信息采集。文獻檢索主要在Medline數據庫中進行，是否進行其他數據來源的文獻檢索由研究人員自行決定。根據證據更新的結果，如有必要再進行系統綜述等證據回顧工作。

證據更新是有效的獲取臨床證據更新的方法。同Cochrane系統評價的更新策略相似，在有充足的臨床證據以更新系統綜述時，需進行新的系統綜述，可能進一步導致指南推薦的更新。當無新的臨床證據或新的臨床證據不足以為新的系統綜述提供依據時，無需進行更多的系統綜述或指南更新工作。

2 指南編制

各指南編寫小組包括了多學科的專家。比如，“成人基礎和高級生命支持”編寫小組包括了急診、重癥醫學、心血管病學、毒理學、神經病學、急救服務、教育、研究和公共衛生領域的專家；“兒童基礎和高級生命支持”編寫小組由兒童重癥醫學、兒童心血管重癥、兒童心血管病學專科醫生、急診醫生和護士組成；“新生兒基礎和高級生命支持”編寫小組成員包括具有臨床醫學、教育、研究和公共衛生背景的新生兒醫生和護士；“復蘇教育科學”編寫小組由復蘇教育、臨床醫學、護理學、院前救護和公共衛生及教育研究領域的專家組成；“救治系統”編寫小組包括臨床醫學、教育、研究和公共衛生相關領域專家。

在制定臨床指南時，各個AHA編寫小組會回顧所有當前相關的AHA心肺復蘇和心血管急救指南，相關的《2020 CoSTR》證據和建議，以及所有相關的證據更新結果，并決定現有推薦是否需再次確認、更新、取消或是重新加入新的推薦意見。在制定建議時，編寫小組會賦予每項建議相應的推薦級別(見圖3)和證據等級[1]。

指南的每篇文章都會送予5名AHA指定的相關領域專家進行同行評議并遵循盲法。所有指南最終由AHA科學建議，合作委員會以及AHA執行委員會審閱并發表。ILCOR證據評估流程和AHA指南制定流程均受嚴格的AHA披露政策約束，使與行業的關系及其他利益沖突完全透明，并保護這些流程免受不當影響。《2020指南》“證據評價和指南制定”中有關于利益沖突原則的詳細描述[1]。

需注意的是，指南的各項建議在撰寫時所采用的表述和建議的推薦級別相對應。具體表述和關于各推薦級別內涵的闡述見圖3。

圖3 《2020指南》中臨床建議的推薦級別

《2020指南》的編制遵循嚴格的循證醫學原則，有完整的建議指定流程，并有完善的政策避免利益沖突的影響。《2020指南》在證據評價、指南更新模式和編制模式等方面都與以前有較大的區別，這些改變對指南指導臨床救治和進一步研究所產生的影響，可能只有在之后的臨床診療及研究過程中去體會。