發熱誘發Brugada綜合征的臨床及心電圖特征

陳甘瀟 張中和 胡丹 夏豪

(武漢大學人民醫院心血管內科，湖北 武漢 430000)

Brugada綜合征是一種存在潛在致命性室性心律失常和心臟性猝死風險的遺傳性疾病，以心電圖胸前導聯V1～V3的ST段抬高伴或不伴右束支傳導阻滯為特征[1-2]。根據心電圖的不同特征可將Brugada心電圖分為3型，其中1型Brugada心電圖診斷意義最強，臨床癥狀及預后均差于其他類型，但較其他類型少見；目前只有1型心電圖具有診斷意義，而2型和3型心電圖無法作為診斷依據[3]。Brugada綜合征可自發地出現，也可繼發于其他因素，其中最常見的誘發因素為發熱和藥物，而此前研究也表明，發熱誘發Brugada綜合征的預后可能較差[4]。為提高Brugada綜合征的診斷率，臨床中通常應用鈉通道阻滯劑進行藥物激發試驗來診斷非1型Brugada心電圖及相關疑似病例[5]。本研究通過收集發熱誘發Brugada綜合征病例比較分析該疾病的臨床特點及其對于藥物激發試驗的反應性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2000年1月—2019年1月于武漢大學人民醫院就診的Brugada綜合征患者112例，診斷標準根據2013年美國心律學會/歐洲心律學會/亞太心律學會對遺傳性原發性心律失常綜合征專家共識[6]中Brugada綜合征診斷標準，即在自發或其他因素誘發下，心電圖V1～V3導聯至少1個導聯中出現典型的穹窿型ST段抬高且≥2 mV，繼以倒置的T波；發熱狀態的定義為口腔溫度≥38.0℃或腋窩溫度≥37.2℃；排除患有器質性心臟病、其他心律失常和因心肌缺血等其他因素導致心電圖ST段抬高患者。

1.2 方法

1.2.1 分組標準

根據患者診斷Brugada綜合征時的體溫情況和誘發因素將病例分為發熱組和非發熱組，發熱組定義為首次診斷為發熱誘發Brugada綜合征的患者，非發熱組則為首次診斷為自發或藥物誘發Brugada綜合征等其他類型的患者。

1.2.2 藥物激發試驗

28例患者進行了藥物激發試驗，其中發熱組16例，非發熱組12例；藥物激發試驗選用藥物為阿義馬林(1 mg/kg，靜脈給藥，持續5 min)；實施并記錄藥物激發試驗陽性心電圖。試驗陽性標準：(1)心電圖V1～V3導聯至少1個導聯ST段從基線水平抬高絕對值≥2 mm，伴或不伴右束支傳導阻滯；(2)心電圖由2型或3型Brugada心電圖轉變為1型者。

1.3 觀察指標

一般資料：病例初診年齡、性別、主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)[包括室性心動過速(室速)/心室顫動(室顫)、心臟性猝死和心律失常相關暈厥]和家族史(家族成員年齡<45歲，出現不明原因的心臟性猝死或存在1型Brugada心電圖者)；心電圖資料：心率(heart rate，HR)、QT間期、校正QT間期(corrected QT，QTc)、QRS波群時限、PR間期、P波時限和V1～V3導聯ST段最大抬高程度(maximal ST elevation，Max-STE)。發熱組34例患者均被記錄發熱時Brugada心電圖，記錄了其中7例患者在發熱前的正常心電圖，而在藥物激發試驗陽性的發熱組患者中，8例患者藥物誘導的Brugada心電圖被記錄。

1.4 統計方法

本研究為回顧性研究，對患者的臨床資料進行分析，統計分析采用SPSS統計軟件21.0版本。連續變量以均值±標準差表示，分類變量以計數或百分率表示。獨立樣本t檢驗及配對樣本t檢驗分別用于比較獨立及配對計量資料，χ2檢驗或Fisher精確檢驗用于計數資料的差異檢驗；P<0.05表示差異存在統計學意義。

2 結果

2.1 發熱誘發組與非發熱誘發組的臨床特征

符合診斷標準的發熱誘發Brugada綜合征患者共34例，平均年齡(44.71±23.75)歲，其中男性30例，比率為88.24%；發生MACE的患者18例，比率為52.94%(其中室速/室顫患者6例，心臟性猝死患者4例，暈厥患者8例)，6例患者存在相關家族史，比率為17.65%。對比其中7例發熱患者在正常體溫時的心電圖后發現，患者發熱時心率較快[(104.45±11.29)次/min vs (76.19±9.24)次/min，P=0.001]，ST段最大抬高值顯著大于正常體溫狀態[(0.39±0.11) mV vs (0.07±0.08) mV，P=0.001](見表1和圖1)。另外非發熱組患者78例，平均年齡(46.51±18.80)歲，男性73例，比率為93.59%；存在MACE的患者23例，比率為29.49%(室速/室顫患者5例，暈厥患者18例)；3例患者存在相關家族史，比率為3.85%。發熱誘發Brugada綜合征病例中，MACE發生率顯著大于非發熱患者(P<0.05)，存在相關家族史的比例也較非發熱組多(P<0.05)，但在年齡和性別上兩組間未見明顯差異(見圖2)。

表1 發熱患者于發熱與基礎狀態時的心電圖差異

圖1 發熱與藥物誘發的典型Brugada心電圖

圖2 發熱組與非發熱組MACE和家族史的對比

2.2 藥物激發試驗

28例患者接受了藥物激發試驗(發熱組16例，非發熱組12例)，總體陽性率為82.14%，其中發熱組和非發熱組分別有14例和9例患者表現為陽性，陽性率分別為87.50%和75.00%，差別無統計學意義。記錄了發熱組中8例藥物激發試驗陽性患者發熱和藥物激發試驗時的典型心電圖，對比后發現同一患者藥物誘發Brugada心電圖表現出較低的心率[(84.75±17.10)次/min vs(104.80±10.53)次/min，P=0.016]及較長的QT間期、PR間期[(371.00±43.06) ms vs (327.00±36.89) ms，P=0.015；(187.88±27.41) ms vs (156.75±9.56) ms，P=0.022]，且差異具有統計學意義。藥物誘發的Brugada心電圖P波時限平均值較發熱時有所延長，但差別無統計學意義，而QTc、QRS波群時限和ST段最大抬高值均未見明顯差異(見表2和圖3)。

表2 發熱患者于發熱與藥物誘發時的Brugada心電圖差異

圖3 發熱組發熱與藥物誘發Brugada心電圖PR間期、QT間期和Max-STE的對比注：*兩組比較，P<0.05，n=8。

3 討論

通過對比發現發熱誘發Brugada綜合征患者在發病年齡、性別比例和藥物激發試驗陽性率等方面與其他類型Brugada綜合征無明顯差異，但本研究中發熱誘發Brugada綜合征患者MACE發生率為52.94%。在Brugada綜合征被定義之初，Brugada等[1]認為發熱是誘發Brugada綜合征惡性心律失常的重要危險因素之一，也有研究表明機體在發熱狀態下更易誘發室性心律失常，從而導致暈厥和心搏驟停等臨床癥狀[7-9]。但關于發熱誘發Brugada綜合征患者的MACE風險尚存爭議，研究者通過統計發熱患者的心電圖發現，發熱患者較正常體溫者更易出現Brugada心電圖，但該研究中并無患者出現MACE，似乎表明發熱誘發的Brugada綜合征的預后較好[10-11]。與之相反，Junttila等[4]報告的16例發熱誘發Brugada綜合征病例中有3例暈厥、4例室速/室顫和4例心臟性猝死患者。Mizusawa等[8]通過分析112例發熱誘發Brugada綜合征患者的預后資料發現，此類患者的預后或MACE發生率與疾病首發癥狀顯著相關：存在室速/室顫病史的患者惡性心律失常事件發生率為3.00%/年，暈厥病史患者為1.30%/年，無癥狀患者則為0.90%/年。Michowitz等[12]通過研究發熱導致的Brugada綜合征相關心律失常后發現，該類患者攜帶SCN5A突變比例較高，而早前研究也發現攜帶SCN5A突變的Brugada綜合征患者出現MACE的風險較大[13]，表明發熱誘發Brugada綜合征患者中可能存在較高比例的SCN5A突變攜帶者，導致典型癥狀或MACE發生率顯著提高。但目前全球范圍內發熱誘發Brugada綜合征患者極為罕見，尚需大樣本基因檢測數據以明確該類患者SCN5A的突變發生率，以判斷該疾病的癥狀特點和預后情況。

臨床中藥物激發試驗應用于Brugada綜合征的診斷已有較長時間，早期研究者認為藥物激發試驗劑對于診斷1型Brugada綜合征的敏感性已接近100%[14-15]，但隨后的研究表明藥物激發試驗仍存在一定的假陽性率(4.00%～27.00%)[16-18]。Barra等[19]就曾報告1例發熱誘發Brugada綜合征病例，該患者藥物激發試驗呈陰性。而另一項研究中，36例發熱誘發Brugada綜合征患者中也有29例藥物激發試驗呈陽性[8]，該研究藥物激發試驗選擇的藥物為阿義馬林、普魯卡因胺或吡西卡尼，而本研究均為阿義馬林，這一差異可能導致藥物激發試驗陽性率的不同。由于發熱時體內代謝活動增強，心率較正常體溫時加快，導致發熱時患者心率顯著快于藥物激發試驗及基礎狀態時。而無論在發熱或藥物誘發下，患者心電圖V1～V3導聯Max-STE均顯著大于基礎狀態。但值得思考的是，雖同一病例在發熱時心電圖QT間期、PR間期和P波時限延長程度均較藥物激發時短，但發熱及藥物激發均可使患者心電圖ST段抬高>2 mV，且Max-STE并未顯示出差異。Mizusawa等[8]通過對比41例患者在發熱和藥物激發時的Brugada心電圖后也得到類似結果。導致這一現象的原因可能與發熱狀態下心率增快有關，同時發熱雖可導致患者右室流出道鈉通道部分失活，但與藥物的整體作用相比，右室流出道鈉離子通道水平仍相對較低，導致發熱時心電圖可表現為ST段抬高，但對QT間期、PR間期和P波時限延長程度的影響卻小于藥物激發試驗。

綜上所述，發熱誘發的Brugada綜合征表現出較高的MACE風險，并有較多病例存在不明原因猝死及Brugada綜合征相關家族史。此外，同一患者由發熱與藥物誘導的Brugada心電圖也存在差異；表明由發熱誘發的Brugada綜合征擁有相對獨特的臨床和心電圖表現。