胰頭十二指腸切除術聯合替吉奧治療胰腺癌對患者血清MIC-1、REG4水平的影響

吉文偉 魏璐璐 郭勝利 宋 展

胰腺癌是一種惡性程度很高，診斷和治療都很困難的消化道惡性腫瘤，其發病率和死亡率近年來明顯上升，胰腺癌具有病程短、病情發展快等特點，臨床常見表現有腹痛、黃疸、嘔吐等癥狀[1]。胰頭十二指腸切除手術是根治胰腺癌提高患者生存率的有效途徑，但手術后的復發率較高，因此術后輔助化學治療成為延長胰腺癌患者生存期和提高生存率的關鍵[2]。臨床對胰腺癌行胰頭十二指腸切除術后患者常規應用吉西他濱輔助化療，但會引起患者胃腸道不適等不良反應，而替吉奧的給藥方便且生物利用度較高，用其輔助化療可減少胰腺癌術后患者的細胞凋亡，改善患者預后，對患者胃腸道的不良反應較小[3]。因此，本研究探討胰頭十二指腸切除術聯合替吉奧用于胰腺癌治療對患者血清巨噬細胞抑制因子-1(macrophage inhibitory gytokine-1，MIC-1)、胰腺再生蛋白Ⅳ(pancreatic regenerating protein Ⅳ，REG4)水平的影響。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017年8月到2019年8月在我院接受治療的110名Ⅰ～Ⅱ期胰腺癌患者的臨床資料，所有患者均行胰頭十二指腸切除術，按術后輔助化療方式的不同，分為觀察組和對照組，各55例。對照組男性33例，女性22例；年齡39～70歲，平均(56.12±1.22)歲；惡性腫瘤臨床分期(tumor node metastasis，TNM分期)Ⅰ期21例，Ⅱ期34例；導管腺癌52例，腺泡細胞癌3例。觀察組男性34例，女性21例；年齡40～69歲，平均(55.78±1.67)歲；TNM分期Ⅰ期20例，Ⅱ期35例；導管腺癌53例，腺泡細胞癌2例。2組基線資料經比較差異不顯著(P>0.05)，可比較分析。

1.2 納入標準與排除標準

納入標準：①符合《胰腺癌診治指南》[4]中胰腺癌的相關診斷標準，經病理學證實，且通過CT等輔助檢查確診者；②可行胰頭十二指腸切除術者；③無放療或化療史者；④預計生存期大于2個月者；⑤臨床資料完整者等。排除標準：①不耐受化療者；②合并嚴重心、肝、腎等重要臟器疾病者；③血常規檢查異常者；④突發其他類型疾病者；⑤精神病者；⑥依從性差者等。

1.3 方法

2組患者均在全麻下行胰頭十二指腸切除手術，常規消毒后取右腹直肌切口，進入腹腔，探查病變性質，查看腹部臟器有無淋巴結轉移，明確胰頭的病灶范圍，游離十二指腸與胰頭后進入腹主動脈與下腔靜脈，顯露腸系膜上靜脈，切除膽囊及遠端胃，距離病灶3 cm處切除胰腺，切除后，需做胰-空腸吻合、膽管-空腸吻合、胃-空腸吻合消化道重建，于胰空腸吻合口遠端置引流管，縫合腹壁，術后常規予以抗感染等對癥綜合治療[5]。2組患者均于術后第6周行輔助化學治療。

對照組患者術后給予注射用鹽酸吉西他濱輔助化療，成人體表面積1 000 mg/m2稀釋于250 ml 0.9%氯化鈉溶液中，靜滴30 min，1次/周，連續3周，休息1周再重復，4周/療程，共治療2個療程。

觀察組患者術后口服替吉奧膠囊輔助化療，體表面積<1.25 m2，40 mg/次；1.25 m2≤體表面積<1.50 m2，50 mg/次；體表面積≥1.50 m2，60 mg/次。均2次/天，連續口服3周，休息2周再重復，5周/療程，共治療2個療程。2組患者化療后均隨訪1年。

1.4 觀察指標

(1)分別于化療前后采集2組患者空腹靜脈血5 ml，離心(3 000 r/min，20 min)取血清。采用放射免疫分析法檢測2組患者化療前后血清腫瘤標志物糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)、糖類抗原50(carbohydrate antigen 50，CA50)、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)、糖類抗原242(carbohydrate antigen 242，CA242)水平。(2)血液采集及血清制備同(1)，采用酶聯免疫吸附試驗測定2組患者血清MIC-1、REG4水平。(3)依據生活質量評分表(QLQ-C30)[6]評價2組患者化療前、化療后1、4、10周的生活質量，該量表共30個條目，每條目計為1～4分，分數越高生活質量越好。(4)比較2組患者化療期間骨髓抑制、靜脈炎、胃腸道癥狀等不良反應發生情況；(5)2組患者化療后均隨訪1年，觀察2組患者隨訪4、8、12個月平均生存期及生存率。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 2組患者化療前后血清腫瘤標志物水平比較

與化療前相比，化療后2組患者血清腫瘤標志物CA19-9、CA50、CA125、CA242水平均顯著降低，且觀察組患者血清腫瘤標志物CA19-9、CA50、CA125、CA242水平均顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組化療前后血清腫瘤標志物水平比較

2.2 2組患者化療前后血清MIC-1、REG4水平比較

與化療前相比，化療后2組患者血清MIC-1、REG4水平均顯著降低，且觀察組患者血清MIC-1、REG4水平均顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者化療前后血清MIC-1、REG4水平比較

2.3 2組患者化療前后生活質量評分比較

與化療前相比，2組患者化療后1周、化療后4周、化療后10周的生活質量評分逐漸升高，且觀察組患者化療后1周、化療后4周、化療后10周的生活質量評分均顯著高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者化療前后生活質量評分比較分)

2.4 2組患者化療期間不良反應發生情況比較

化療期間，觀察組不良反應總發生率(32.73%)低于對照組(52.73%)，差異有統計學意義(χ2=4.495,P=0.034)。見表4。

表4 2組患者化療期間不良反應發生情況比較(例，%)

2.5 2組患者隨訪4、8、12個月平均生存期及生存率比較

觀察組患者隨訪4、8、12個月平均生存期顯著長于對照組(P<0.05)。2組患者隨訪4、8個月生存率無顯著性差異(P>0.05)，但觀察組患者隨訪12個月的生存率顯著高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者隨訪4、8、12個月平均生存期及生存率比較

3 討論

研究[7]表明，單純手術后胰腺癌患者1年生存率較低，說明胰腺癌患者手術后復發率高、生存率較低且預后較差。因此術后的輔助化療對胰腺癌患者的預后尤為重要。胰頭十二指腸切除術后常規用吉西他濱輔助化療，但容易引起胰腺癌患者靜脈炎、胃腸道不適等不良反應，降低患者耐受[8]。

本研究所用的替吉奧膠囊是由替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西鉀組成的復合性口服化療藥物[9]，其中口服替加氟的生物利用度較高，在體內經肝藥酶作用轉化為5-氟尿嘧啶，進而發揮抗腫瘤作用[10]；吉美嘧啶對二氫嘧啶脫氫酶有選擇性拮抗作用，可延長5-氟尿嘧啶在腫瘤組織中的藥效時間，增強其抗腫瘤的作用，用替吉奧膠囊輔助化療給藥方便[11]。本研究結果提示替吉奧輔助化療后胰腺癌術后患者血清腫瘤標志物有所降低，腫瘤細胞的分化功能有所抑制。分析其原因可能為：替吉奧輔助化療能夠提高抗癌活性，有效抑制腫瘤細胞的復制與轉移，抑制了患者病情的惡化，并且口服后可選擇性拮抗胃腸道內乳清酸磷酸核糖基轉移酶，選擇性抑制5-氟尿嘧啶磷酸化，減輕胰頭十二指腸切除術后患者胃腸道反應，減少機體的損耗，增強患者耐受，并且通過口服方式給藥，途徑更加方便，可以減少靜脈炎等不良反應的發生，有利于患者預后，提高胰頭十二指腸切除術后患者的生活質量。高波等[12]的研究結果也證明替吉奧化療給藥方便，對胰腺癌患者預后較好。

MIC-1屬于TGF-β超家族親緣關系較遠的一個成員，能夠抑制正常細胞生長、加速正常細胞凋亡，對調節細胞生長環境具有重要意義，在腫瘤、炎癥等狀態下，MIC-1水平與正常生理狀態下相比，會有顯著增高[13]；REG4是糖基化的細胞外蛋白，常作為檢測胰腺癌的首選標志物，其在胰腺癌組織中高表達，在其他腫瘤如胃癌、結腸癌中也有異常升高的現象[14]，而口服替吉奧膠囊后可選擇性拮抗胰腺癌術后患者消化道內乳清酸磷酸核糖基轉移酶，并使5-氟尿嘧啶濃度增加，發揮其抗腫瘤的作用，從而抑制腫瘤生長，降低MIC-1、REG4水平[15]。本研究對胰頭十二指腸切除術后患者的血清MIC-1、REG4水平進行研究，結果顯示，化療后觀察組血清MIC-1、REG4水平低于對照組。觀察組4、8、12個月平均生存期長于對照組，觀察組12個月的生存率高于對照組，提示替吉奧輔助化療后胰腺癌術后患者血清MIC-1、REG4水平下降，減弱了其抑制正常細胞生長的作用，減少患者正常細胞凋亡，從而促進患者正常細胞生長，增加細胞的黏附，降低患者腫瘤細胞侵襲的能力，抑制腫瘤生長，促進胰頭十二指腸切除術后患者機體恢復，不良反應較小，增強患者耐受，延長生存周期，提高患者生存率，提高患者生活質量。

綜上，胰頭十二指腸切除術后替吉奧輔助化療可降低胰腺癌患者血清腫瘤標志物CA19-9、CA50、CA125、CA242水平及血清MIC-1、REG4水平，抑制腫瘤細胞分化，有利于患者預后，可延長患者生存周期并提高生活質量。