核苷(酸)類藥物治療CHB患者發生HCC的危險因素Logistic回歸分析

朱姣姣 王 勤 王光霞 張毓珍

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis b，CHB)是慢性乙型肝炎病毒感染人體后引起的慢性傳染病肝臟疾病，在全世界大約有3億多CHB感染者[1-2]，CHB持續發展可進展為CHB相關性肝硬化-HCB相關性肝癌[3-5]。HCB相關性肝癌屬于原發性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)，在世界上導致死亡的惡性腫瘤中占到第二位[1-2]。目前，對CHB的治療以抗病毒藥物為主[1-2]，其中干擾素及核苷(酸)類似物[Nucleos(t)ide analogues，NA]是最常用的治療藥物，可延緩疾病的進展。臨床研究顯示[6-7]，即使CHB患者發展到肝硬化階段，給予抗病毒藥物治療仍然可起到減少病情進展為HCC幾率，但是并不能完全阻止疾病向HCC的發展。臨床相關研究顯示[8-10]，CHB患者年齡、肝硬化程度不同時CHB患者發生HCC的風險性存在不同，為此，本研究對NA治療CHB患者發生HCC的危險因素進行了Logistic回歸分析，為HCC的防治提供參考，現將相關研究結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012年1月至12月在我院接受核苷(酸)類藥物治療的278例CHB患者臨床資料，納入標準：①均符合《慢性乙型肝炎防治指南》(2015年版)中診斷標準[1]，后期診斷為HCC患者均符合《原發性肝癌診療規范》中的診斷標準[11]。②患者臨床均采取NA類藥物進行規范治療，抗病毒治療時間>6個月。③治療期間有完整的病毒血清學、肝功能等指標檢測結果。④患者臨床資料完整，有完整的隨診記錄，隨診時間截止到2020年1月31日。排除標準：①患者為轉移性肝癌。②在NA治療6個月內發生HCC。③采用干擾素、免疫抑制劑等其他藥物治療者。④合并免疫系統疾病。⑤合并其他原發性惡性腫瘤。⑥妊娠及哺乳期的女性。

1.2 方法

專人對患者資料進行回顧性的調查整理，資料來源主要為患者門診病歷系統資料及隨診記錄，調查內容包括患者一般資料及疾病相關性指標、NA抗病毒治療時間、治療藥物種類，一般資料包括性別、年齡、酗酒史、吸煙史、有無合并糖尿病、HBV感染家族史、HCC家族史等，疾病相關性指標為患者抗病毒治療前檢測結果，包括乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)、HBV-DNA、肝硬化檢測結果等，治療藥物種類分為核苷類似物、核苷酸類似物。

1.3 統計學方法

數據采用SPSS 19.0統計軟件進行統計分析，計數資料采取卡方檢驗，多因素分析采取非條件Logistic回歸分析，檢驗值P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者臨床資料

278例患者中男性162例、女性116例，年齡(60.22±10.53)歲，有酗酒史者32例、吸煙史者76例，合并糖尿病者42例，163例有HBV感染家族史，57例有HCC家族史，83例HBeAg檢測陽性，180例HBV-DNA檢測陽性，88例合并有肝硬化，97例患者NA抗病毒治療時間<1年，115例采用核苷類似物治療、163例采用核苷酸類似物治療。278例中31例患者發生HCC，發生率為11.15%。

2.2 患者發生HCC的危險因素單因素分析

單因素分析顯示性別、吸煙史、HBeAg表達狀態、NA抗病毒治療藥物不同時HCC發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，年齡、酗酒史、糖尿病史、HBV感染家族史、HCC家族史、HBV-DNA表達狀態、肝硬化狀態、抗病毒治療時間不同時HCC發生率比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 患者發生HCC的危險因素單因素分析

2.3 患者發生HCC的危險因素多因素分析

患者年齡≥60歲、有HCC家族史、HBV-DNA陽性、肝硬化、抗病毒治療時間<1年是患者發生HCC的獨立危險因素(P<0.05)，見表2。

表2 患者發生HCC的危險因素多因素Logistic回歸分析

3 討論

HCC病死率較高，大多數HCC患者都是以HBV感染相關性肝癌，臨床研究顯示[3-5]，HBV感染是導致HCC發生的最重要的危險因素。HBV感染在世界范圍的感染率高低不一[1-2]，但是在發展中國家及不發達地區發病率相對較高。CHB是HBV感染后導致的肝細胞慢性炎癥性疾病，如果病情控制不佳可發展為肝硬化-肝癌，因此，對CHB一般均需要進行抗病毒治療，以減緩肝細胞受損及肝纖維化進程，降低肝硬化及肝癌的發生率。

目前，臨床相關研究顯示[8-10]，CHB患者的HCC家族史、肝硬化分級等因素不同時患者發生HCC的風險性明顯不同，認為以上因素的存在是與HCC發生密切相關的危險因素，應通過干預以上因素以降低HCC的發生率。NA是臨床上常用的治療CHB藥物，分為核苷類似物、核苷酸類似物兩大類，CHB患者采取NA等抗病毒藥物進行治療，臨床證據顯示可以降低HCC的發生率[6-7]，但是并不能完全阻止HCC的發生，仍然有部分患者會發生HCC，為此，本研究對NA治療CHB患者發生HCC的危險因素進行了Logistic回歸分析，以進一步探討可能影響HCC的相關危險因素，為HCC防治提供參考。本研究結果顯示年齡≥60歲的患者相對于年齡<60歲的患者HCC發生率風險性明顯升高，這與相關報道顯示的患者年齡越大發生HCC的風險性越高結果一致[12-13]，可能是隨著年齡增加肝臟代謝功能逐漸下降，加之病毒對肝細胞的損傷，因此更容易出現病情向HCC發展。HCC具有顯著的家族聚集性，與遺傳因素有關[14-16]，因此有HCC家族史的患者，家族史與HBV感染共同影響，協同作用下增加了疾病向HCC發展的風險性。HBV-DNA陽性提示病毒在復制，持續高水平的感染狀態往往更容易讓病情進一步向前發展，相關研究顯示[17-19]，HBV-DNA陰性的患者HCC的發生率明顯低于陽性的患者，本研究結果與以上報道結果一致，另外也說明抗病毒治療后降低了HBV-DNA水平，改善了肝臟炎癥，因此對于降低HCC發生是有益的。從相關報道來看[20-22]，如果CHB患者已經出現肝硬化，則發展為HCC的風險性會明顯增加，而且肝硬化分級越高發展為HCC的風險性也越高，本研究結果也證實肝硬化是HCC發生的獨立危險因素。CHB患者大部分能進行規范的治療，少部分患者因為經濟等因素會中斷抗病毒治療，如果未能進行積極的抗病毒治療，HBV可以持續導致肝細胞受損，導致細胞毒性T細胞介導的炎癥，同時還會誘發HCC機制中HBX基因的表達等，目前大部分證據證實抗病毒治療可以降低HCC的發生幾率[6-7]。NA是治療CHB的主要藥物，可以明顯延緩CHB及肝硬化患者向HCC的發展，在抑制病毒復診的同時還可減緩肝臟的纖維化，但是核苷類似物、核苷酸類似物對HCC的發生率影響是否存在不同，目前尚無確切證據證實，本研究結果也顯示以上兩類NA藥物治療的CHB患者發生HCC的風險性之間并無差異性，也提示不同的NA藥物治療對CHB患者發生HCC無影響，但是仍然需要更多研究結果進一步證實。

綜上所述，年齡≥60歲、有HCC家族史、HBV-DNA陽性、肝硬化、抗病毒治療時間<1年是NA治療CHB患者發生HCC的主要危險因素，無證據證實NA抗病毒治療藥物種類對HCC的發生存在影響，對有上述危險因素的CHB患者應積極進行抗病毒治療并隨訪。