適形調強放射治療后鼻咽癌患者甲狀腺功能減退的風險因素分析及控制

范洋玲 張 路

鼻咽癌(nasopharygeal carcinoma,NPC)是頭頸部最常見的惡性腫瘤之一，好發于我國廣東、福建等沿海地區，也是少數幾個對放療敏感的惡性腫瘤之一[1]。隨著診療技術的不斷改進，鼻咽癌的5年生存率已高達80%[2]，但是放射治療對于腫瘤周圍正常組織造成的急慢性損傷降低了患者的生存質量。因此，在保證放療效果的前提下盡可能減少射線的不良反應成為了放療科醫師的重要目標之一。甲狀腺功能減退作為鼻咽癌放療后常見的并發癥，文獻[3]報道其發生率在20%～80%之間，且其發生與甲狀腺放射劑量、照射體積以及放療技術等因素密切相關[4]，但是目前臨床上尚無有效預測放療后發生甲狀腺功能減退手段，本研究擬通過對我院行放療的183例鼻咽癌患者進行分析，建立預測模型并分析控制策略。具體匯報如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年6月至2015年6月在廣州醫科大學附屬第一醫院腫瘤科住院行適形調強放射治療(intensity modulated radiation therapy,IMRT)的初治鼻咽癌患者183例，其中男性74例，女性109例，年齡33～71歲，平均年齡(45.36±10.75)歲。入院后行血常規、肝腎功能、腫瘤標志物、胸腹部CT、頭頸部MRI等檢查明確患者分期。臨床分期及T、N分期見表1。

入組標準：①所有患者均經鼻咽部活檢后病理證實為鼻咽鱗癌，具體診斷標準見相關文獻[5]；②所有入組患者臨床病例資料完整，無失訪情況出現；③接受IMRT治療前無甲狀腺相關疾病史，且甲狀腺功能完全正常(有相關疾病史但經治療后甲狀腺功能正常者同樣需排除)；排除標準：①既往曾有過頭頸部放射治療病史者；②合并嚴重器官功能衰竭不能堅持IMRT療程者；③既往有下丘腦、垂體等對甲狀腺激素軸影響的疾病者；④死亡或不能完成隨訪者。所有患者均被告知研究相關事宜并簽署知情同意書，本研究經我院倫理委員會審議通過。

1.2 適形調強放射治療

患者取仰臥位后由頭頸肩熱塑膜面罩固定，行增強CT掃描定位(范圍從顱頂至主動脈弓上緣)，掃描間距及層厚均為3 mm。勾畫靶區時參考增強CT及MRI圖像：CTV1為原發病灶周圍高危區及頸部淋巴結陽性區域，CTV2為尚未出現淋巴轉移的頸部淋巴引流區，GTV1為鼻咽癌原發病灶及咽后淋巴結區，GTV2包含所有頸部陽性淋巴結區。靶區處方劑量[6]分別為：CTV1：56～60 Gy/32F，CTV2：50～52 Gy/28F，GTV1：62～72 Gy/30～35F，GTV2：66～70 Gy/32F。所有患者均采用頭頸一體化適形調強放射治療，采用9野照射，照光劑量給予采用28+4同步推量兩進程調強照射模式。所有入組患者均按療程完成IMRT。制定放療計劃采用三維治療計劃系統(Pinnacle：TPS，Philips)，應用6 MV X線直線加速器進行放射治療。

1.3 觀察指標

一般資料由患者病歷資料整理得出，包含年齡、性別、體重指數(BMI)、吸煙史、是否合并糖尿病等；臨床分期分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，T、N分期根據國際標準TNM[7]分期法；病理分型采用WHO標準[8]；甲狀腺體積由高年資主治及以上職稱放療科醫師勾畫并測量得到；平均甲狀腺劑量(Dmean)及甲狀腺體積劑量(VD)均由治療計劃系統計算出的甲狀腺劑量體積直方圖(DVH)獲得；對于局部晚期患者采用新輔助化療后聯合放療或采用同步放化療，同步化療方案為順鉑80～100 mg/m2，3周療法[9]。

本研究甲狀腺功能隨訪時間為放療后2年內每3月1次，2年后為6～12個月1次。每次隨訪時抽清晨空腹靜脈血，應用放射免疫法檢測血清FT3、FT4、TT3、TT4及TSH，如出現亞臨床甲狀腺功能減退或臨床甲狀腺功能減退則隨訪終止。

1.4 統計學分析

本研究數據應用SPSS 20.0統計軟件進行分析，計量資料采用均數±標準差表示，計數資料以率或百分比表示，單因素分析采用行×列的卡方檢驗或t檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義，獨立危險因素篩選采用多因素Logistic回歸分析，以P<0.10判定為獨立危險因素；采用ROC曲線評價預測模型的預測能力。

2 結果

2.1 一般情況

183例患者中有62例發生不同程度甲狀腺功能減退，總發生率為33.88%；其中21例(11.48%)患者出現亞臨床甲狀腺功能減退，41例(22.40%)患者出現臨床甲狀腺功能減退，出現時間為2～26個月(中位時間13個月)。

2.2 鼻咽癌適形調強放療后甲狀腺功能減退的單因素分析

由表1可見，與非甲減組相比，甲減組患者年齡、臨床分期、N分期、平均甲狀腺劑量(Dmean)、V40、V45、V50以及V55等指標有顯著差異(P<0.05)，而性別、BMI、吸煙史、合并糖尿病、T分期、病理分型、化療、甲狀腺體積等指標比較差異無統計學意義(P>0.05)。

表1 鼻咽癌適形調強放療后甲狀腺功能減退的單因素分析

2.3 鼻咽癌適形調強放療后甲狀腺功能減退的多因素Logistic回歸分析

對上述分析有顯著差異的影響因素進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示：僅有年齡(OR=0.881，95%CI：0.832～0.934)、Dmean(OR=0.393，95%CI：0.1893～0.813)以及V50(OR=1.125，95%CI：1.051～1.204)是鼻咽癌患者適形調強放射治療后甲狀腺功能減退的獨立危險因素。具體見表2。

表2 鼻咽癌適形調強放療后甲狀腺功能減退的多因素Logistic回歸分析

2.4 預測模型建立

聯合適形調強放射治療后鼻咽癌患者甲狀腺功能減退的獨立危險因素建立預測模型，預測模型ROC曲線下面積(AUC)為0.902，提示預測模型的預測能力優良。具體見圖1、表3。

表3 各指標的AUC

圖1 各指標ROC曲線

3 討論

鼻咽癌放療后甲狀腺受損是放療后最常見并發癥之一，盡管適形調強放射治療(IMRT)已經可以做到盡量降低治療過程中的甲狀腺平均劑量，但研究顯示在放療后的12～24個月仍是放療后甲狀腺功能減退的高發期[10]，且放療5年后發生甲減的概率會顯著降低。有研究[11]指出有約80%鼻咽癌患者在初診時即存在頸部淋巴結轉移，因此在照射時甲狀腺需要接受的劑量較其他頭頸部惡性腫瘤明顯升高，放療后發生甲狀腺功能異常的概率增加。本研究結果顯示有11.48%的患者出現亞臨床甲狀腺功能減退，而有22.40%的患者出現臨床甲狀腺功能減退，總發生率在眾多研究中屬于中低水平，可能與本研究中位隨訪時間小于平均隨訪時間有關。

鼻咽癌作為頭頸部的惡性腫瘤之一，放療后發生甲狀腺功能減退的可能危險因素包括年齡、是否聯合化療、放療劑量等；IMRT成為鼻咽癌標準放療技術已經有很長一段時間[12]，相對于以往的常規化療技術，IMRT在保護甲狀腺功能方面并沒有表現出應有的作用，發生率不降反升，同時出現甲減的時間較以往更加提前[13]。

本研究中單因素分析顯示年齡、臨床分期、N分期、平均甲狀腺劑量(Dmean)、V40、V45、V50以及V55等指標均與甲狀腺功能減退相關，但是多因素分析結果顯示僅年齡、Dmean以及V45是鼻咽癌適形調強放射治療后甲狀腺功能減退的獨立危險因素。通過ROC曲線可以得出V50的臨界值為63.2%，聯合上述3中危險因素的預測模型的曲線下面積(AUC)高達0.902，提示該預測模型能夠有效預測鼻咽癌適形調強放射治療后發生甲狀腺功能減退的概率。有研究[14]表明V50作為預測甲減發生的劑量體積>69%時，甲狀腺功能損害的發生率由原來的19.4%驟升至82.4%；同時有研究[15]針對102例頭頸部腫瘤患者放療后的甲狀腺損傷情況，作者通過研究發現V50低于50%可以達到對甲狀腺的最佳保護效果。而本研究所得出的閾值為63.2%，介于兩項研究之間?？紤]研究之間的差異主要與研究對象、治療技術差異等因素密切相關，就本研究而言，本地區鼻咽癌患者V50控制在63.2%以下對于保護甲狀腺功能意義重大。

本研究結果提示年齡小于45歲的鼻咽癌患者發生甲狀腺功能減退的可能性顯著大于45歲以上的患者。一項基于大量人口隊列研究[16]結果表明低齡是鼻咽癌放療后甲狀腺功能減退的相關危險因素；有單中心研究[17]表明年齡較小的兒童或青少年鼻咽癌放療后甲狀腺功能減退發生率甚至高達73%。對于年齡，不同研究的群體不同，所得出的結論會存在一定差異，但總體趨勢表明，發病年齡越小，放療后發生甲狀腺功能減退的機會越大。提示當臨床醫生收治45歲以下甚至更小年齡的鼻咽癌患者時，甲狀腺劑量體積V50以及平均甲狀腺劑量應嚴格控制在合理范圍內，以保證療效的同時最大限度減輕甲狀腺損傷。

平均甲狀腺劑量(Dmean)是評價甲狀腺受放射損傷的重要指標[18]，根據患者淋巴結轉移情況及放療靶區制定方式的不同，每位患者的Dmean存在明顯差異。甲狀腺幾乎是直接暴露在射線下，放療效果要求臨床醫生必須足夠劑量射線照射轉移的淋巴結及原發灶，畢竟治療的首要目標是保證患者生存。故靶區優化成為目前控制Dmean的主要手段。一項納入64例鼻咽癌患者的研究[19]表明，針對臨床靶區中IV區的合理優化可以顯著降低甲狀腺平均劑量，值得注意的是，同時該研究還發現V50同樣得到有效降低。本研究發現，當Dmean小于47.1 Gy時，甲狀腺功能減退的患者明顯減少，有研究[20]得出的甲狀腺保護劑量在46.8以下，與本研究相近。針對本中心接診的鼻咽癌患者，在考慮年齡的情況下，盡量保證Dmean小于47.1 Gy可以有效保護甲狀腺功能。

綜上所述，對于年齡<45歲、Dmean≥47.1 Gy或V50≥63.2%的鼻咽癌而言，適形調強放射治療后患者發生甲狀腺功能減退風險明顯升高。對于年齡<45歲的患者，將甲狀腺Dmean控制在47.1 Gy以下，V50控制在63.2%以下能夠有效保護甲狀腺功能。本研究創建綜合3種獨立危險因素的預測模型，能夠有效預測鼻咽癌適形調強放射治療后發生甲狀腺功能減退的概率，值得臨床應用。