非瓣膜性心房顫動患者導(dǎo)管消融術(shù)后抗凝策略的研究進展

白金龍 李洪仕 蔡衡

(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院心血管內(nèi)科，天津 300052)

心房顫動(房顫)是臨床常見的心律失常，截至2010年，全球患病人數(shù)約3 350萬。據(jù)報道，約28%的缺血性卒中與房顫相關(guān)，卒中預(yù)防是房顫管理的重要部分。對于不合并中重度二尖瓣狹窄或機械性人工心臟瓣膜的非瓣膜性房顫患者，導(dǎo)管消融相比抗心律失常藥物具有更高的竇性心律維持率和更低的死亡率，盡管有研究指出導(dǎo)管消融也能降低卒中發(fā)生率[1]，但其遠(yuǎn)期效果可能仍劣于口服抗凝藥物(oral anticoagulants，OACs)[2]；此外，導(dǎo)管消融尚存在一定的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率(包括無癥狀發(fā)作)。因此，對于CHA2DS2-VASC評分≥2分的房顫患者，歐美指南均不推薦以導(dǎo)管消融替代抗凝治療。然而另有研究顯示，在導(dǎo)管消融3個月后，患者繼續(xù)或停止抗凝治療的栓塞發(fā)生率均較低且無顯著差異，但抗凝治療會增加出血風(fēng)險[3]。目前，非瓣膜性房顫患者導(dǎo)管消融術(shù)后卒中風(fēng)險的精準(zhǔn)評估和個體化抗凝策略的制定尚無定論。

1 導(dǎo)管消融術(shù)后長期抗凝的觀點和證據(jù)

1.1 術(shù)后竇性心律維持率和有效監(jiān)測率低

既往有研究表明，房顫患者接受標(biāo)準(zhǔn)藥物治療的卒中發(fā)病率為2.8/100人年，接受導(dǎo)管消融且長期維持竇性心律的患者卒中發(fā)病率則為0.5/100人年；而在不使用OACs前提下，以14 d長程心電監(jiān)測定義的房顫高負(fù)荷患者(監(jiān)測期內(nèi)房顫總持續(xù)時長/監(jiān)測時長≥11.4%)缺血性卒中風(fēng)險是房顫低負(fù)荷組的3倍[4]。因此，只有術(shù)后長期維持竇性心律的患者才真正具有卒中低風(fēng)險。盡管消融技術(shù)在進步，但若以14 d長程心電監(jiān)測進行評估，陣發(fā)性房顫患者術(shù)后9年的無復(fù)發(fā)率為66%；而對于持續(xù)性或長程持續(xù)性房顫患者，單次消融術(shù)后25個月的無復(fù)發(fā)率為43%[5]。另一方面，在房顫人群中，無癥狀患者的比例為10%～40%，且消融術(shù)后部分患者的癥狀感受會更加輕微且不易監(jiān)測，因此在缺乏長程監(jiān)測手段的情況下，術(shù)后停止抗凝治療或許會增加血栓栓塞(thromboembolism，TE)風(fēng)險。

1.2 房顫患者合并癥多且卒中風(fēng)險高

據(jù)統(tǒng)計，全球90.7%的卒中與高血壓、糖尿病、血脂異常、吸煙、飲酒和肥胖等因素相關(guān)，而房顫患者合并慢性病的比例較高，其中合并高血壓的比例為83.2%，且診斷房顫前，高血壓病程>3年即是缺血性卒中的危險因素[6]；而合并糖尿病則使卒中風(fēng)險相對增加70%[7]；此外，血清總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯水平均與缺血性卒中呈正相關(guān)[8]。理論上講，導(dǎo)管消融并維持竇性心律有助于降低心源性卒中風(fēng)險，但慢性病患者的動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)危險因素仍是房顫患者術(shù)后卒中風(fēng)險的來源，需進行有效管理。

1.3 心房基質(zhì)可能是血栓形成最重要的影響因素

既往研究發(fā)現(xiàn)房顫發(fā)作與卒中發(fā)生存在時間上分離的現(xiàn)象，也就是說，并非房顫而是心房基質(zhì)才是導(dǎo)致血栓形成的重要原因[9]，即各種疾病和理化因素導(dǎo)致心房心肌病，形成血栓前狀態(tài)，進而引發(fā)TE事件[10]。近期Bisbal等[11]提出“心房衰竭”概念，認(rèn)為由解剖、機械、電生理和/或血流動力學(xué)異常引起的心房功能障礙，可導(dǎo)致包括卒中在內(nèi)的一系列臨床事件；房顫更可能是心房心肌病的表現(xiàn)，而非血栓形成的誘因(圖1)，因此房顫患者術(shù)后是否需長期抗凝治療不能僅由心律決定，而需全面評估患者的心房結(jié)構(gòu)和功能。

圖1 心房衰竭患者卒中的病理生理學(xué)機制[11]

1.4 術(shù)后患者心臟結(jié)構(gòu)和功能逆重構(gòu)過程漫長

房顫連同諸多危險因素可引起心房重構(gòu)，造成心功能下降，即“房顫介導(dǎo)性心肌病”。即使恢復(fù)竇性心律后心臟功能或可在短期內(nèi)改善，但心臟重構(gòu)可能持續(xù)相對漫長且部分不可逆[12]，且一旦復(fù)發(fā)，心臟功能會迅速惡化。而房顫患者左房儲備功能受損顯著增加短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)和卒中發(fā)生率[13]，因此房顫患者術(shù)后抗凝時間過短可能會增加卒中風(fēng)險。

2 長期抗凝的風(fēng)險和現(xiàn)實問題

2.1 長期抗凝可能無臨床獲益甚至增加出血事件

丹麥一項研究[3]顯示，非瓣膜性房顫患者消融術(shù)后停用或不停用OACs的TE發(fā)生率分別為0.56/100人年和0.64/100人年，而抗凝組嚴(yán)重出血發(fā)生率更高。盡管非維生素K拮抗劑類OACs致命性大出血風(fēng)險低于華法林，但以利伐沙班為例，ROCKET AF研究結(jié)果顯示其全部臨床相關(guān)出血事件發(fā)生率為14.9/100人年，且對部分高出血風(fēng)險患者，OACs的應(yīng)用更加受限。

2.2 真實世界中OACs使用率低且依從性差

GLORIA-AF研究[14]顯示，目前全球范圍內(nèi)CHA2DS2-VASC評分≥2分的非瓣膜性房顫患者約占所有患者的86.1%，而接受OACs治療的患者為79.9%。相比歐洲和北美等地區(qū)，亞洲地區(qū)缺乏有效抗凝治療的患者比例更高，較華法林更便捷的非維生素K拮抗劑類藥物在真實世界中的用藥依從性同樣不高。以達(dá)比加群為例，多數(shù)研究報道其用藥依從性為56.5%～76.8%[15]，而華法林在中國人群中1年停藥率為44.4%[16]，抗凝引發(fā)出血可能使停藥率進一步增加。

3 房顫患者卒中風(fēng)險評價系統(tǒng)有待完善

3.1 CHA2DS2-VASC評分

近期研究報道消融術(shù)后房顫負(fù)荷可降低約99%[17]，卒中風(fēng)險也隨之降低，對CHA2DS2-VASC評分0～1分的非瓣膜性房顫患者，或可在嚴(yán)密監(jiān)測下停止長期抗凝治療，而此部分具有中低危卒中風(fēng)險的房顫患者隨年齡增長，其CHA2DS2-VASC評分的年增長率接近12%，因此推薦每隔3～4個月進行卒中風(fēng)險再評估并適時啟動抗凝治療[18]。隨CHA2DS2-VASC評分增加，房顫患者卒中發(fā)生率逐漸升高，既往研究指出，CHA2DS2-VASC評分為4分的房顫患者，在無抗凝保護下的卒中發(fā)生率為5.45/100人年，而CHA2DS2-VASC評分≥4分的無房顫人群的卒中發(fā)生率也超過0.9/100人年[19]，年齡>75歲者卒中發(fā)生率為2.47/100人年[20]。依據(jù)CHA2DS2-VASC評分采用OACs，對高危患者實施抗凝治療可使卒中發(fā)生率下降59.3%～71.6%，且評分越高其卒中絕對風(fēng)險降低越顯著[21]，因此對CHA2DS2-VASC評分≥4分的非瓣膜性房顫患者，即使消融術(shù)后長期維持竇性心律，也應(yīng)長期抗凝。此外，CHA2DS2-VASC評分系統(tǒng)所納入的卒中危險因素多局限于臨床病史，已有研究表明在其基礎(chǔ)上加入其他預(yù)測因素可提高卒中的預(yù)測價值[22-23]。

3.2 左心結(jié)構(gòu)和功能評價

Cresti等[24]對1 420例房性心律失常患者進行經(jīng)食管超聲心動圖檢查(transesophageal echocardiography，TEE)，發(fā)現(xiàn)心腔內(nèi)血栓發(fā)生率為6.13%，95.6%的血栓位于左心耳。既往報道，相比左心耳血栓，TEE發(fā)現(xiàn)左心耳內(nèi)自發(fā)回聲顯影的比例更高，且其與TE顯著相關(guān)。左心耳的排空受到左心房結(jié)構(gòu)和血流動力學(xué)影響，低左心耳排空速率(<47 mL/s)與高左心房壓力獨立相關(guān)[25]，而左心房擴大也可增加血栓及卒中風(fēng)險[26]。此外，左心室的結(jié)構(gòu)和功能同樣對房顫患者心腔內(nèi)血栓形成及卒中風(fēng)險產(chǎn)生影響，通過心臟超聲或其他手段對左心結(jié)構(gòu)和功能的全面評價有助于評估卒中風(fēng)險(表1)。

表1 與房顫患者卒中相關(guān)的左心結(jié)構(gòu)與功能評價指標(biāo)

3.3 可預(yù)測卒中風(fēng)險的生物標(biāo)志物

部分心血管疾病相關(guān)生物標(biāo)志物也與房顫患者卒中有關(guān)，可用以聯(lián)合評估患者卒中風(fēng)險(表2)。

表2 針對房顫患者卒中相關(guān)臨床化驗指標(biāo)的研究

4 房顫患者術(shù)后卒中風(fēng)險的控制策略

4.1 提升消融手術(shù)遠(yuǎn)期成功率

房顫導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)的原因之一，是肺靜脈外觸發(fā)灶未被干預(yù)，Lim等[27]對非陣發(fā)性房顫患者進行非侵入式體表標(biāo)測，發(fā)現(xiàn)在左心耳區(qū)域標(biāo)測到局灶性或折返性觸發(fā)灶的患者分別占50%和55%。目前國內(nèi)外許多中心在肺靜脈隔離的基礎(chǔ)上進行左心耳電隔離術(shù)，薈萃分析顯示在停用抗心律失常藥物的前提下，隨訪12個月，左心耳電隔離術(shù)治療組無房顫復(fù)發(fā)率為75.5%，而標(biāo)準(zhǔn)消融組(對照組)為43.9%[28]。在安全性方面，左心耳電隔離術(shù)組缺血性卒中發(fā)生率與對照組無差異，左心耳電隔離術(shù)或可降低術(shù)后復(fù)發(fā)率而不增加卒中風(fēng)險。然而近期多項研究表明，左心耳電隔離術(shù)影響左心耳收縮功能進而增加卒中或TIA發(fā)生率[29-30]，因此目前主張左心耳電隔離術(shù)患者應(yīng)長期應(yīng)用OACs預(yù)防卒中；而左心耳電隔離術(shù)后進一步進行左心耳封堵術(shù)或可作為預(yù)防卒中的另一種策略。Gadiyaram等[31]對162例左心耳電隔離術(shù)后成功置入封堵器的患者隨訪，45 d時TEE檢查發(fā)現(xiàn)2例封堵器周圍漏(>5 mm)，此時OACs停藥率為92.6%，且該部分患者后續(xù)隨訪無TE事件，證實在左心耳電隔離術(shù)后進行左心耳封堵安全可行。

4.2 術(shù)后房顫復(fù)發(fā)監(jiān)測手段逐漸精準(zhǔn)便捷

由于存在大量無癥狀房顫發(fā)作，以臨床癥狀和不連續(xù)監(jiān)測手段指導(dǎo)消融術(shù)后抗凝策略不恰當(dāng)。長程動態(tài)心電圖能提高房顫檢出率，且延長監(jiān)測時間可再度提高診斷率。可定期監(jiān)測的手持式心電裝置在監(jiān)測房顫復(fù)發(fā)方面同樣具有較高的診斷敏感度，且具有無創(chuàng)、簡便和低廉的優(yōu)勢[32]，而腕表式設(shè)備可長程監(jiān)測心律，且報告房顫發(fā)作的準(zhǔn)確率>96%[33]。隨著目前心電監(jiān)測設(shè)備的逐漸優(yōu)化，未來對房顫術(shù)后復(fù)發(fā)的監(jiān)測也將更加精準(zhǔn)。

4.3 控制患者術(shù)后復(fù)發(fā)和卒中相關(guān)危險因素

房顫患者需綜合管理，研究顯示多個臨床可干預(yù)的危險因素與房顫發(fā)作及卒中等并發(fā)癥有關(guān)，對血壓、血糖和血脂的有效控制以及對睡眠呼吸暫停和慢性阻塞性肺病等相關(guān)疾病的治療能降低術(shù)后復(fù)發(fā)率；而改變靜坐為主的生活方式，控制肥胖同樣有益，最近報道戒酒也能降低房顫負(fù)荷及復(fù)發(fā)風(fēng)險[34]。

4.4 術(shù)后卒中預(yù)防的抗血小板治療策略

華法林在房顫患者心源性栓塞預(yù)防方面優(yōu)于單藥甚至聯(lián)合抗血小板治療，但缺血性卒中病因復(fù)雜(圖2)[35]。最近研究報道在應(yīng)用非維生素K拮抗劑類治療的非瓣膜性房顫患者中，由原位血管病變及其他病因?qū)е碌淖渲姓?2.7%[36]，而OACs對此部分卒中預(yù)防價值不及抗血小板藥物，故美國指南推薦抗血小板藥物用作合并AS的缺血性卒中/TIA患者的二級預(yù)防；在預(yù)防不明原因栓塞性卒中復(fù)發(fā)方面，以達(dá)比加群為代表的OACs，療效并不優(yōu)于阿司匹林，且出血事件增多[37]；因此，對于有缺血性卒中史合并血管病變等其他卒中相關(guān)原發(fā)病，而心源性栓塞風(fēng)險低的房顫患者，在消融術(shù)后維持竇性心率的前提下，以長期抗血小板藥物替換OACs預(yù)防卒中可能更為獲益。

圖2 缺血性卒中發(fā)病機制和分類[35]

對于經(jīng)皮冠脈介入術(shù)治療后的房顫患者，目前證據(jù)傾向縮短OACs聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板藥物治療時程，推薦在經(jīng)皮冠脈介入術(shù)治療后1年單聯(lián)OACs治療[38]，房顫合并穩(wěn)定性冠心病患者的標(biāo)準(zhǔn)劑量單聯(lián)OACs的有效性及安全性亦優(yōu)于聯(lián)合抗血小板藥物治療[39]；而近期COMPASS研究及其亞組分析結(jié)果顯示，小劑量利伐沙班聯(lián)合阿司匹林的抗栓策略雖增加出血風(fēng)險，但對AS患者，該方法較單藥阿司匹林能進一步降低心源性和不明原因栓塞性卒中的發(fā)生率[40-41]，因此，對于合并冠狀動脈/外周AS的低出血風(fēng)險房顫患者，或許術(shù)后聯(lián)合抗栓會更加獲益。

4.5 如何個體化選擇抗栓策略(本中心經(jīng)驗)

本中心根據(jù)每個患者的危險因素評估，結(jié)合自身經(jīng)驗，制定個體化抗栓策略(圖3)。

注：*：若房顫復(fù)發(fā)后發(fā)作負(fù)荷低，則發(fā)作短期內(nèi)應(yīng)用快速起效的非維生素K拮抗劑抗凝并持續(xù)至無發(fā)作后1個月；若房顫發(fā)作負(fù)荷重或呈持續(xù)性，則恢復(fù)長期抗凝。圖3 非瓣膜性房顫患者術(shù)后抗栓策略選擇(本中心經(jīng)驗)

5 小結(jié)及展望

目前針對非瓣膜性房顫患者導(dǎo)管消融術(shù)后是否停用抗凝治療仍缺乏大型研究證據(jù)，現(xiàn)階段仍以CHA2DS2-VASC評分作為術(shù)后抗凝策略選擇的重要依據(jù)；而房顫患者卒中/TE來源復(fù)雜，需細(xì)化評估體系以制定個體化的抗栓策略，通過影像學(xué)等手段對患者心臟結(jié)構(gòu)和功能的評估有助于預(yù)測卒中。未來消融術(shù)式的改良以及消融器材的更新將有助于提高消融成功率，術(shù)后檢測設(shè)備的發(fā)展同樣引人關(guān)注，期待更多研究證據(jù)涌現(xiàn)以指導(dǎo)房顫患者術(shù)后抗凝策略的選擇。