維生素D與妊娠期糖尿病研究進展

黃菲玲，劉燕萍，賀 媛，馬良坤

中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院 1婦產科 國家婦產疾病臨床研究中心 2臨床營養科，北京 100730 3國家衛生健康委科學技術研究所，北京 100081

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是指妊娠期間發生的糖耐量異常，是最常見的妊娠并發癥之一[1]。我國GDM的發病率估計為14.8%～17.8%[2-3]，且呈逐年上升趨勢。GDM是影響母嬰短期及長期健康的重要因素，其發生剖宮產、肩難產、產傷、妊娠期高血壓[4]以及產后發展為2型糖尿病[5]的風險均有所增加，子代出現大于胎齡兒[6]、巨大兒[7]以及發生早發性心血管疾病[8]的風險也相應增加。然而，目前GDM的發生機制尚未完全闡明，近年來研究發現，妊娠期維生素D營養狀態與葡萄糖代謝相關[9]，提示維生素D可能參與了GDM的發生及發展過程。本文就維生素D與妊娠期糖尿病的相關性、治療以及預防進行綜述。

1 維生素D概述

維生素D是一種脂溶性維生素，在人體內主要以維生素D2和維生素D3兩種形式存在，其中維生素D3占人體維生素D總量的90%～95%。維生素D2主要從食物中攝取，維生素D3主要在紫外線照射下經由皮膚合成，后者為人體獲得維生素D的主要途徑。維生素D在體內經過肝臟和腎臟的二次羥化轉化成25(OH)D，進而發揮其生物學作用。維生素D還是一種激素原，可參與體內鈣磷代謝、免疫調節、抗炎等生物學進程[10-12]。

維生素D可通過多種機制影響葡萄糖的體內穩態：(1)糖尿病患者體內功能性胰腺改變可能與胰島細胞之間的炎癥及免疫細胞浸潤有關[13]，維生素D具有抗炎特性，可驅動生理胰島素分泌的恢復[14]；(2)外周細胞的胰島素受體驅動受體介導的內吞作用受細胞內鈣調蛋白調節[15]，維生素D增強了十二指腸的吸收和腎臟對鈣的吸收，因此有助于胰島素激活的細胞內信號傳導[16]；(3)胰腺β細胞表面存在維生素D受體，維生素D可能介導胰腺β細胞分泌胰島素的功能調節[17]。

目前尚缺乏人體維生素D營養狀態的判定標準。美國國家科學院醫學研究所(Institute of Medicine,IOM)認為：血清25(OH)D<30 nmol/L(12 μg/L)為缺乏；30～50 nmol/L (12～20 μg/L)為不足；>50 nmol/L(20 μg/L)為充足；>125 nmol/L (50 μg/L)時有潛在中毒風險[18]。美國內分泌協會以維生素D的肌肉骨骼作用為基礎，將血清25(OH)D<50 nmol/L(20 μg/L)定義為缺乏；52.5～72.5 nmol/L(21～29 μg/L)為不足；≥75 nmol/L(30 μg/L)為充足[19]。美國國家骨質疏松學會(National Osteoporosis Society,NOS)以骨骼健康為重點設置以下血清25(OH)D閾值：<30 nmol/L為缺乏；30～50 nmol/L 為不足；>50 nmol/L為充足[20]。我國尚未制訂相應標準，國內研究采用的標準不盡相同。部分研究采用的是NOS提出來的臨界值[21]，也有部分研究分采用IOM[22]或美國內分泌協會推薦的標準[23]。

2 維生素D與GDM研究現狀

2.1 維生素D與GDM的相關性

目前關于孕期維生素D水平與GDM相關性的研究結果并不一致。一些觀察性研究表明，維生素水平不足或缺乏可能與GDM的發生關系密切。印度一項納入392名孕婦的前瞻觀察性研究[24]發現，孕早期血清維生素D水平低下可能與GDM的風險增加有關。血清維生素D水平處于第25百分位數(≤23.6 nmol/L)的孕婦GDM的發生率是其余四分位數孕婦的兩倍。美國一項關于孕期維生素D營養狀況與GDM風險的巢式病例對照研究[25](107例GDM孕婦和214名健康對照者)發現，維生素D水平與GDM風險之間存在閾值效應。孕10～14周維生素D缺乏的孕婦患GDM的風險增加2.82倍。在孕10～14周和15～26周持續性維生素D缺乏的婦女發生GDM的風險增加4.46倍。Wang等[26]完成的一項巢式病例對照研究(200例GDM孕婦和200名糖耐量正常孕婦)發現，GDM孕婦孕26～28周25(OH)D缺乏或不足的發生率明顯高于糖耐量正常孕婦，25(OH)D 水平<25 nmol/L的受試者發生GDM的風險是維生素D水平較高的受試者的1.8倍。

然而，另一些研究則顯示兩者之間并無顯著關聯。一項基于多種族群體的隊列研究觀察了745名多種族孕婦孕15～28周的25(OH)D與GDM的關系，調整年齡、產次、受教育水平和季節因素后，血清25(OH)D<50 nmol/L與GDM相關(OR=1.6，95% CI：1.1～2.2)，但在額外調整反映脂肪量(皮褶厚度或體質量指數)和種族的變量之后，相關性消失了，最終得出的結論是維生素D缺乏與GDM無關[27]。澳大利亞一項納入785名孕婦的前瞻性隊列研究并未顯示孕早期維生素D缺乏或不足與GDM之間存在關聯[28]。

2.2 維生素D與GDM的治療

盡管目前維生素D與GDM的相關性尚存在爭議，但維生素D被認為是治療GDM的潛在候選藥物[29-31]。Asemi等[29]將54例GDM孕婦隨機分為兩組，分別接受維生素D補充劑或安慰劑。維生素D補充劑組(n=27)的孕婦在入組當天(第0天)和第21天分別接受了50 000 U的維生素D，安慰劑組(n=27)組同時接受安慰劑。6周后發現，在未改變其日常體育活動或日常飲食攝入量且未服用其他營養補充劑的情況下，干預組孕婦空腹血糖、血清胰島素和胰島素抵抗水平明顯下降，胰島素敏感性顯著增加。且與安慰劑組相比，GDM孕婦服用維生素D補充劑可降低羊水過多和新生兒高膽紅素血癥的發生率[30]。Yazdchi等[31]在考慮孕前體質量和GDM管理方法(飲食療法，口服降糖藥和胰島素療法)的情況下，將孕婦隨機分至維生素D補充劑組(n=38)或安慰劑組(n=38)，結果發現雖然補充維生素D可降低空腹血糖水平，但并未發現胰島素和胰島素抵抗水平的顯著改善。

除單獨補充維生素D外，維生素D和其他營養素的聯合補充也成為GDM治療的潛在方案。伊朗一研究團隊將60例未行胰島素治療的GDM孕婦隨機分成兩組，對照組服用安慰劑，試驗組服用鎂-鋅-鈣-維生素D聯合補充劑，為期6周，研究期間所有參與者保持其日常飲食習慣和體育鍛煉。結果顯示，鎂-鋅-鈣-維生素D的聯合補充不僅可顯著降低空腹血糖、血清胰島素、胰島素抵抗及血清高敏C反應蛋白水平，提高胰島素敏感性、體內總抗氧化能力[32]，且試驗組孕婦的新生兒體質量[(3089.8±519.9)g 比(3346.3±411.1)g，P=0.05]和巨大兒發生率(3.3%比16.7%，P=0.08)均更低[33]。另一項隨機對照研究納入56例無需胰島素治療的GDM孕婦，試驗組每天服用100 mg鈣劑，在基線和第21天服用50 000 U維生素D，安慰劑組在上述時間服用安慰劑。在未改變其日常體育活動或日常飲食攝入量且未服用其他營養補充劑的情況下，結果顯示，試驗組孕婦空腹血糖、血清胰島素水平和胰島素抵抗水平顯著降低[34]。Karamali等[35]還發現在未服用其他營養補充劑情況下，聯合補充鈣+維生素D的孕婦(n=30)相較于服用安慰劑的GDM孕婦(n=30)，剖宮產率(23.3%比63.3%，P=0.002)和產婦住院率(0比 13.3%，P=0.03)明顯降低；前者未發生巨大兒，而后者巨大兒的發生率為13.3%(P=0.03)，提示維生素D和其他營養素聯合補充對GDM孕婦有益。

2.3 維生素D與GDM的預防

越來越多的證據表明維生素D可改善GDM孕婦的糖代謝指標。由于GDM的病理生理改變在孕早期便有體現，于是越來越多的學者企圖在早期便對孕婦進行維生素D補充，探究其對GDM的預防效果。

Shahgheibi等[36]對100名至少具有一個 GDM高危因素的孕早期孕婦開展隨機對照試驗，干預組孕婦每天服用5000 U的維生素D直至孕26周，對照組服用安慰劑，結果表明干預組孕婦GDM發病率明顯低于對照組(11.4%比 34.8;P=0.01)。然而，另一項研究[37]將179名孕周<20周，且血清維生素D水平低于30 μg/L的孕婦隨機分成兩組。干預組每2周補充50 000 U維生素D，對照組每天補充400 U維生素D，持續至分娩。結果顯示，兩組孕婦GDM發生率分別為8%和13% (P=0.25)，表明從平均孕14周開始補充高劑量維生素D并不能改善妊娠期間的血糖水平。以上兩項研究均未在孕早期進行飲食指導。趙瑩瑩等[38]將101名具有GDM高危因素的孕早期孕婦隨機分為干預組與對照組，在進行相同的飲食和運動指導基礎上，干預組補充 700 U 維生素D+100 mg 鈣劑，對照組補充 100 U維生素D+100 mg 鈣劑，持續至分娩。結果顯示，雖然孕早期補充維生素D可明顯改善孕婦維生素D營養水平，但并未顯著降低 GDM 的發病率(干預組18.37%比對照組28.85%，P=0.216)。其他小樣本隨機對照試驗亦未發現維生素D干預對GDM 有預防效應[39-40]。

考慮到目前關于補充維生素D對于GDM預防作用的研究均為小樣本試驗且研究結果尚不一致，尹萬軍等[41]對6項關于補充維生素D對GDM預防作用的研究進行Meta 分析，結果顯示，孕婦補充維生素D可降低空腹血糖水平和GDM 的發病率(OR=0.42，95% CI：0.30～0.60)。Ojo等[42]的分析同樣證實了維生素D補充可降低孕婦空腹血糖水平。但由于納入的研究較少，且僅納入了中國和伊朗地區的文獻，樣本代表性較差。因此，關于妊娠期補充維生素D能否降低GDM的發病風險，尚需更多高質量、大樣本隨機對照試驗加以驗證。

3 小結與展望

維生素D缺乏在孕婦中普遍存在，孕婦的維生素D營養狀態受諸多因素影響。當前關于維生素D與GDM的相關性、維生素D補充對GDM治療和預防的研究結果仍然存在矛盾。可能原因為既往研究中維生素D缺乏統一判定標準，加之維生素D干預試驗的補充劑量、方式、干預周期大相徑庭，難以評估干預措施以及眾多混雜因素對GDM的影響，以獲得清晰且令人信服的結果。因此，未來需設計高質量的大型隨機對照試驗，校正其他可能影響GDM的關鍵因素(如年齡、肥胖等)，以提高臨床試驗的解釋力。

GDM的病理生理改變在妊娠早期便有體現，但即使孕早期進行干預也可能為時已晚，受孕期甚至孕前可能是最適合的干預時期，而維生素D對GDM的治療及預防作用值得期待。

作者貢獻：黃菲玲負責查閱文獻，撰寫初稿；劉燕萍、賀媛、馬良坤指導論文修訂。

利益沖突：無