微量5-FU和曲安奈德混合液皮損下注射治療結節性癢疹的臨床觀察

吳 贇，秦海紅，王國江，沈文彤，費建飚，何慧瓊，于 越

(上海健康醫學院附屬周浦醫院 皮膚科，上海 201318)

結節性癢疹(nodular pruritus)是一種劇烈瘙癢性、結節性、慢性炎癥性皮膚病，皮疹為高度角化或糜爛的單個或多個丘疹及結節。本病的病因及發病機制尚未明了，50%的患者有特應性傾向或伴發其他系統疾病，如感染、神經和精神疾病等[1]。反復搔抓是本病發展的誘因之一，大部分患者可發展成為瘙癢-搔抓的惡性循環，嚴重影響睡眠及身心健康，降低了生活質量。目前本病的治療方法包括系統口服鎮靜劑、抗抑郁藥和沙利度胺等，而外用藥物包括糖皮質激素、辣椒堿、鈣調磷酸酶抑制劑等[2-3]，但效果均不理想，且易復發。近年來，本課題組應用微量氟尿嘧啶(fluorouracil, 5-FU) 和曲安奈德混合液皮損下浸潤注射治療慢性單純性苔蘚，并取得了良好效果[4]。現將該治療方案應用于結節性癢疹的患者中，觀察5-FU和曲安奈德治療結節性癢疹的治療效果。

1 資料與方法

1.1 病例選取 收集2016年2月—2018年7月在上海健康醫學院附屬周浦醫院皮膚科門診就診的結節性癢疹患者。入選標準：①符合結節性癢疹臨床診斷標準的患者[5]，年齡2880歲，性別不限；②近6周內未系統使用過激素或免疫抑制劑，近2周內未用外用藥物治療；③全身皮損面積<體表面積20%；④皮損無感染、滲出；⑤患者依從性好，愿意堅持治療并完成隨訪，簽署知情同意書。排除標準：①曲安奈德或5-FU過敏者；②孕婦或哺乳期婦女，或計劃12個月內生育或未生育者；③肝腎功能檢驗結果異常者；④血液系統疾病、自身免疫病、慢性嚴重性感染、糖尿病、精神病、酗酒、惡性腫瘤以及其他嚴重疾病者。

1.2 一般資料 共有66例患者參加本項研究，堅持完成治療及評估者62例，其中男38例，女24例，年齡42～77歲，平均(57.5910.10)歲。使用隨機數字表法將患者隨機入選為觀察組和對照組。觀察組30例，130處皮疹，對照組32例，130處皮疹，2組患者皮疹治療前PRUNOSI評分差異無統計學意義(t=-0.611，P=0.542)。本研究通過上海健康醫學院附屬周浦醫院倫理委員會審查(2018-C-009-E01)。

1.3 治療

1.3.1 觀察組 將生理鹽水注射液2 mL + 5-FU 注射液(上海旭東海普藥業有限公司)1 mL(含5-FU 25 mg) + 曲安奈德注射液(上海通用藥業股份有限公司)1 mL(含曲安奈德10 mg) 混勻，在結節下行浸潤注射，每個皮損區域(進針回抽無血再注射)內注射0.4 mL混合液，每位患者最多注射5枚結節。注射后3 d內局部禁止接觸水，同時外涂莫匹羅星軟膏，2次/d，連續1 周，預防注射部位針孔繼發細菌感染(因注射液局部免疫抑制作用，偶會繼發細菌感染)。

1.3.2 對照組 對照組予生理鹽水3 mL + 曲安奈德注射液1 mL(含曲安奈德10 mg) 混合液注射，注射方法、藥液注射面積、間隔時間及療程均與觀察組相同。

1.4 觀察指標 治療結束后2 周判定療效，并隨訪12個月。記錄治療后及隨訪期間治療局部感染、皮膚萎縮、色素沉著等不良反應情況，拍攝照片。

1.5 療效評價標準 應用PRUNOSI評分標準[6]，由2名皮膚科醫生對皮損的結節、紅斑、糜爛、結痂情況分別進行評分：0=無；1=輕度；2=中度,；3=重度，可出現0.5分，4項總分12分。療效判定標準：(治療前評分-治療后評分)/治療前評分>85%為痊愈，50%～85%為顯效，20%～<50%為好轉，<20%為無效，痊愈率加顯效率計為有效率。瘙癢評價：用視覺模擬評分標準(visual analog scale，VAS)評價瘙癢情況(0=不瘙癢，10=最劇烈的瘙癢)。

2 結果

2.1 治療效果 治療后2周，2組均可觀察到結節較前變平，顏色較前變暗，糜爛及結痂情況較前明顯減輕。典型病例見圖1。觀察組皮疹痊愈50處，顯效70處，有效率為92.31%；對照組痊愈32處，顯效90處，有效率為93.85%；2組有效率差異無統計學意義(P=0.808)。

2.2 治療前后皮損及瘙癢評分 治療后2周，2組的PRUNOSI評分均較治療前減少，差異具有統計學意義(P均<0.001)，而組間差異無統計學意義(t=-1.397，P=0.164)。治療前，2組瘙癢評分無明顯差異(t=-0.207，P=0.836)；治療后2周，2組瘙癢評分均降低，差異具有統計學意義(P均<0.001)，而組間差異無統計學意義(t=0.907，P=0.115)，見表1。

A.觀察組治療前；B.觀察組治療后2周；C.對照組治療前；D.對照組治療后2周。圖1 治療前及治療后2周患者肢體照片

表1 治療前后2組皮損及瘙癢評分比較(分)

2.3 不良反應及隨訪情況 觀察組實際完成隨訪27例，對照組實際完成隨訪28例，平均隨訪12個月。隨訪期間，觀察組注射及附近部位復發2例(7.41 %)，對照組復發9例(32.14%)，2組復發率差異有統計學意義(χ2=5.256，P=0.040)。觀察組有3例，對照組有1例患者注射后出現局部皮膚瘙癢，自行好轉。隨訪期間，觀察到2組有局部色素沉著，隨時間推移逐漸好轉。2組均未見明顯皮膚萎縮，未見紅、腫、熱、痛等感染癥狀。

3 討論

結節性癢疹是一種慢性復發性瘙癢性皮膚病，臨床表現為堅實的半球形或球形結節，表面粗糙，呈紅色或褐色，散在孤立，好發于四肢伸側，因劇烈瘙癢可導致患者反復搔抓，據搔抓程度不同可表現為不同程度的紅斑、糜爛和血痂[7]。外用糖皮質激素已被多項研究證實可有效減輕患者的瘙癢，但由于部分結節表面的痂皮和高度的角化阻礙了外用藥物的滲透，導致療效欠佳，長期應用也可導致局部皮膚萎縮、色素沉著、毛細血管擴張、皮膚感染的風險增加等不良反應。已有研究報道局部注射曲安奈德治療結節性癢疹，可迅速取得較好的療效[8]，但復發率尚未觀察。

本研究結果表明微量局部注射5-FU和曲安奈德混合液可有效治療結節性癢疹，雖然療效與對照組相似，但復發率明顯較低，這可能和5-FU的抑制DNA和RNA的功能相關[8]，值得進一步探索。隨訪期間，2組均觀察到局部色素沉著，但觀察組減少了糖皮質激素的應用時間，避免了長期應用糖皮質激素所產生的不良反應。5-FU用法為局部注射治療，用量小于50 mg，與成人惡性腫瘤常規用量(0.5～1 g/d，1個療程的化療總劑量為5～10 g)相比，本治療用量甚微，但仍需更大樣本長期觀察不良反應情況，評價其安全性。

結節性癢疹的病因與發病機制和神經肽的釋放、免疫因素、精神神經、感染等因素相關。本課題組既往動物研究確證，5-FU和曲安奈德混合液局部注射于小鼠變態反應接觸性皮炎模型時，組織病理學可觀察到炎癥細胞浸潤減少，而真表皮厚度未見明顯改變，且不良反應輕微[9-10]。5-FU可治療日光性角化病和皮膚鱗狀細胞癌等角質形成細胞相關皮膚癌前病變或惡性腫瘤[11]，研究表明，5-FU可誘導角質形成細胞壞死[8]，可能具有抑制表皮增生的作用，減輕結節性癢疹表皮的增生。除此之外，多數結節性癢疹患者有皮炎濕疹類疾病史[1]，這提示了在結節性癢疹的發病機制中，炎癥扮演了重要的作用。而記憶T淋巴細胞的存在可能與皮疹的反復發作相關[12]，在本研究中，觀察組的復發率顯著低于對照組，可能與抑制記憶T細胞功能相關，具體機制仍需進一步探索。

綜上，本研究證實微量局部注射5-FU和曲安奈德混合液治療結節性癢疹具有良好的療效，且復發率較低。對于非泛發、皮疹數目較少、皮疹頑固，外用療效欠佳的患者，可應用此療法進行治療，其作用機制值得進一步探索。在臨床應用過程中，需注意預防感染，并記錄局部注射藥物累積量，長期觀察并密切關注其潛在風險。