艾灸治療內臟痛的研究進展

李艷麗，王迎斌，武 芳，張雪逸

蘭州大學第二醫院，甘肅 蘭州730030

內臟痛是臨床上一種常見的癥狀，可由機械牽拉、臟器痙攣或缺血、炎癥等刺激引起。內臟痛在臨床上表現出以下特點：1）定位模糊；2）常伴有牽涉痛；3）一般會有肌肉的收縮或抑郁等反射行為；4）內臟痛不全是內臟的損傷引起［1］。據統計，每年有9%～23%的人經歷過內臟痛，給人們的生活帶來巨大痛苦［2］。內臟的神經中樞位于脊髓、腦干、間腦和大腦皮質。典型的內臟痛，通常指內臟的信號沖動，傳遞到大腦產生感覺意識。周圍部主要分布于內臟、心血管和腺體。內臟神經分為感覺和運動兩種纖維，與軀體神經相似。周圍感受器接收一定的刺激信號，傳遞到各級中樞，也可傳遞到大腦皮質，在中樞整合后，通過運動神經調節相應的臟器活動，出現不同的臨床特征。由于缺乏可信的內臟痛模型，與軀體痛相比，內臟痛并未被廣泛的研究。隨著近幾年內臟痛模型的可選擇性增多，人們對內臟痛的研究進一步深入。

1 內臟痛的治療方法

外周敏化和中樞敏化是疼痛產生和發展的主要原因，內臟痛也不例外。針對內臟痛的產生和傳導過程，已經研制出多種作用于外周和中樞的治療方法。內臟痛的主要治療方法包括：藥物治療、神經調節療法及中醫治療等，多模式鎮痛仍是治療內臟痛的主要措施。

阿片類藥鎮痛作用確切，但其不良反應如：呼吸抑制、欣快感、胃腸蠕動降低、惡心嘔吐、瘙癢D等；解熱鎮痛藥［對乙酰氨基酚、非甾體類消炎藥、選擇性環氧化酶抑制藥］會增加凝血障礙、胃腸道刺激、肝腎損傷、心血管等不良反應；輔助用藥［5-羥色胺］受體調節劑、胃腸道解痙藥、抗抑郁藥的不良反應相對較輕，但鎮痛效果欠佳。正常機體內存在內源性阿片受體的激動劑，包括β-內啡肽、亮啡肽和強啡肽等，主要位于中樞神經系統，由于基因編碼不同，對不同阿片受體親和力也不同，強啡肽對κ受體有較強的選擇性。κ受體在內臟痛中的作用舉足輕重，尤其是在外周神經中。但目前高度選擇性的κ 受體激動劑仍是亟需解決的問題。

中醫治療作為一種有益的治療內臟痛的補充方法，越來越受到國內外學者的關注。中醫治療方法包括中藥治療、針刺與艾灸及推拿外治［3］。近年來，針刺鎮痛取得一定的成果。《靈樞·官能》篇云：“針所不為，灸之所宜。”艾灸與針灸互相補充，缺一不可。艾灸療法作為針灸學不可或缺的部分，在溫通經絡、消瘀散結、扶陽固脫、調和氣血等方面起著重要的作用［4］，艾灸用來治療內臟痛，歷史悠久，有操作簡單、成本低廉，效果顯著等許多優點。

2 艾灸治療內臟痛的相關機制

2.1 局部刺激作用艾灸作用于人體的穴位，通過溫熱刺激，促進人體血液循環和淋巴循環，提高皮膚組織的代謝能力，促使炎性物質、組織粘連、滲出物、血腫等盡快消除。吳煥淦等［5-6］運用免疫學原理制備潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）大鼠模型，實驗發現艾灸天樞、氣海穴可使白細胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）、白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）及其mRNA 含量降低，加快中性粒細胞凋亡，減輕結腸組織過度的炎性反應，減弱由此造成的組織損傷。艾灸局部的溫熱刺激間接作用于大腦皮層，使其抑制性物質的含量增加，興奮性物質相對減少，神經系統的興奮性減弱，以此起到鎮靜、止痛的作用，相比其他內臟痛療法艾灸副作用相對較少。艾灸刺激可以提高內臟痛大鼠相應脊髓節段的內源性阿片肽（強啡肽、內嗎啡肽、腦啡肽等）含量［7-8］。溫熱刺激還能促進藥物的吸收，使艾絨本身的藥效、艾條中其他添加藥材及間隔物的藥效充分發揮出來。此外，艾灸還具有近紅外輻射的效果。研究顯示，艾灸和650 nm 激光預處理均可減輕內臟牽拉痛，其作用機制可能與減低乙酰膽堿酯酶活性、P物質的含量，提高亮氨酸-腦啡肽的活性，下調c-Fos蛋白和膠原纖維酸性蛋白的表達有關［9］。

2.2 免疫功能調節作用人體免疫力就是人體抵抗病原體或毒素所具備的能力，即西醫角度所說的白細胞產生抗體增強免疫機能以吞噬外來細菌，從而產生防衛功能的作用。艾灸可以增強人體免疫力進而達到治療疾病的目的。動物實驗研究顯示，艾灸足三里穴和關元穴能夠有效改善右旋葡聚糖硫酸鈉誘導的UC小鼠結腸超微結構，使白細胞介素17A水平降低，白細胞介素2水平升高，而在UC小鼠血漿IL-17A顯著高于正常水平，IL-2水平顯著低于正常水平［10］。在宿主防御病原體感染中Th17 細胞起著重要的作用，使中性粒細胞和巨噬細胞向炎癥損傷部位聚集，啟動結腸黏膜的促炎反應，產生抗炎作用以及減輕自身免疫損傷，增強小鼠的抵抗力，建立一定的免疫平衡［11-12］。在UC 小鼠炎癥進展和修復過程中，Th17/Treg 細胞起著重要的作用，隔藥灸能夠調節Th17細胞功能，降低UC大鼠結腸和血清中異常升高的白細胞介素17、白細胞介素23、IL-6、TNF-α、IL-1β 水平［13］，減輕腸道炎癥。

2.3 藥理作用艾，乃為灸之物。《素問·陰陽應象大論篇》載：“氣味，辛甘發散為陽，酸苦涌泄為陰。”艾葉可治嘔吐腹瀉等急癥，又可循序漸進治慢病。張元素注艾為“陰中之陽”，可見艾草以其性質和氣味兼顧陰陽［14］。艾灸利用艾的藥學特性和灸的溫熱作用于人體，可激發和調節人體陰陽平衡［15］。

2.4 綜合作用灸療作用于人體是各種因素相互影響、相互補充、共同發揮的整體治療效果，主要表現的是一種綜合作用。

2.4.1 內源性阿片肽與艾灸 內源性阿片肽是一種多肽物質，存在于機體內部，與受體構成了內源性鎮痛系統。內源性阿片樣物質是下行疼痛抑制途徑的關鍵介質［16］，其含量與內臟痛的嚴重程度密切相關。研究表明，在慢性內臟痛大鼠模型中，溫和灸干預后痛閾提高，并且痛閾提高幅度與脊髓相應節段的內源性阿片肽含量有關［17］。阿片受體廣泛存在于中樞神經系統、外周神經元、神經內分泌系統、胃腸道以及免疫細胞［18］。外周阿片受體的優勢在于避免中樞鎮痛產生的如呼吸抑制、惡心、認知障礙、耐受和成癮等副作用，在調節疼痛和炎癥方面有著不可替代的作用，合成于背根神經節，經過軸突運輸到外周感覺神經末梢［19］。外周的阿片受體激活后，可與細胞膜上具有抑制性的G 蛋白相結合，使腺苷酸環化酶的活性降低，導致神經元環磷酸腺苷的水平下降，也可作用于細胞膜上的K+、Ca2+和其他離子通道，開放K+通道使K+外流增多，介導超極化，使Ca2+的內流減少。通過以上作用，阿片肽降低傷害感受器的興奮性及動作電位的傳導能力，抑制促炎神經肽的釋放，如P 物質、降鈣素基因相關肽，從而達到鎮痛的目的［20-21］。研究發現，在痛覺調解和傳遞相關的部位，內源性配體強啡肽與κ-受體的分布具有相關性，在人和動物腰骶髓中的表達最高［22］。研究表明，腰骶髓后聯合核可能是處理盆腔內臟傷害性信息的低級中樞［23］。

2.4.2 大鼠背根神經節P2X7 受體與艾灸 嘌呤能P2X 受體通道是二次跨膜蛋白家族中的一員，有7 個亞型（P2X1-7），主要分布于神經元、神經膠質細胞、上皮細胞、內皮細胞、骨骼、肌肉以及造血細胞上［24］。大量研究表明，在炎性疼痛和神經病理性疼痛的發生和發展中P2X 受體也參與其中，但在內臟痛中的作用研究報道較少［25-26］。嘌呤信號轉導受體中P2X 受體為配體門控性離子通道型受體（包括P2X1-7）。在腸肌層和黏膜下腸叢，P2X 受體可廣泛表達，影響腸反射活動的交感信號傳遞以及有關神經的調節，同時對消化道上皮的分泌活動與血管活性有一定影響，改善其支配區域的血流［27］。相關研究結果表明，炎癥性腸病、局部缺血等疾病均與嘌呤信號的轉導有關［28］。內臟傷害性刺激作用于傳入神經末梢，使其離子通道發生改變，產生神經沖動，并沿著神經通路傳遞到中樞神經系統（CNS），包括三磷酸腺苷（ATP）興奮的P2X 受體［29-30］。研究表明，熱敏灸內臟痛大鼠的大腸俞穴，之后背根神經節角質纖維酸性蛋白（GFAP）表達降低，腹壁撤回反射（AWR）評分降低、痛閾提高，猜測可能與抑制內臟痛導致的背根神經節P2X7受體mRNA和蛋白表達水平的上調，抑制傷害性信息的傳遞有關，對內臟痛敏引起的腸功能紊亂性疾病和炎性反應性腸病有一定的療效［31］。

2.4.3 下丘腦促腎上腺皮質激素釋放因子與艾灸 近年來研究發現，在應激誘導的內臟痛高敏反應中下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）軸也發揮重要作用［32-34］，其中與甲腎上腺素和皮質酮密不可分［35］。研究顯示：隔藥灸能降低2，4，6-三硝基笨磺酸（TNBs）誘導的實驗性UC大鼠下丘腦異常增高的促腎上腺皮質激素釋放因子和促腎上腺皮質激素釋放因子受體1（CRFRl）蛋白及mRNA 的表達［36］，CRF是HPA 軸上的關鍵肽，以此可以推斷艾灸通過作用于HPA軸在調節內臟痛中發揮一定的作用。

2.4.4 細胞因子及其基因表達調控與艾灸 研究發現慢性內臟痛中，組織損傷和炎癥刺激引起細胞因子、組胺、緩激肽等炎癥介質的大量釋放。細胞因子IL-1β、IL-6 和TNF-α 等在潰瘍性UC 的發病中起著重要作用［37］。有研究從細胞因子及其基因表達調控角度探討針灸治療大鼠UC的分子免疫學機制，發現由活化淋巴、單核一巨噬細胞所分泌的促炎性細胞因子IL-1β、IL-6 和TNF-α 等參與了腸黏膜炎癥形成的起始階段和發展過程，是介導UC發病的主要因素之一。隔藥灸可以降低大鼠UC 中促炎細胞因子（IL-1β mRNA、IL-6 mRNA及iNOS mRNA）的表達，上調抗炎細胞因子IL-I ramRNA 的表達，從而有效地控制UC 已啟動的炎癥和免疫級聯反應，促進潰瘍的愈合［38］。

2.4.5 TRPV 與艾灸 瞬時感受器電位離子通道蛋白（transient receptor potential，TRP）是一類廣泛存在于細胞膜或胞內細胞器膜上的離子通道蛋白大家族，對Na+、Ca2+、Mg2+和K+等陽離子均具有通透性，最早發現于視力下降的果蠅突變體［39］。其中瞬時感受器電位香草酸受體I（transient receptor potential vanilloid 1，TRPVl）是第一個在哺乳動物感覺神經元上被克隆的通道蛋白（該蛋白是由432 個氨基酸構成），也是目前研究最廣泛、最為熱點、機制較為清楚的TRP 家族成員之一［40］。TAMIA 等［41］通過使用葡聚糖硫酸酯鈉誘導的結腸炎模型進行研究，結果發現，與TRPVl 基因敲除小鼠比較，野生型小鼠在初始的結腸炎癥消退后仍然表現出內臟痛覺高敏感性，這一現象提示TRPVl 可能與炎癥后持續性內臟痛覺過敏密切相關。新生期結直腸擴張（CRD）可形成內臟痛敏，骨髓細胞瞬時感受器電位香草酸受體亞型TRPV1 mRNA表達明顯增加。艾灸“大腸俞”明顯減輕內臟痛敏，可減少骨髓細胞瞬時感受器電位香草酸受體亞型TRPV1 mRNA 表達［42］。研究表明，43℃、46℃不同溫度艾灸和1、3 mA 不同強度電針刺激均可不同程度地改善內臟高敏感模型大鼠的痛閾，其中以46℃艾灸的效應最為顯著，這種鎮痛效應與其能在一定程度上激活穴區辣椒素受體1（VR1）和熱休克蛋白70（HSP70）的表達有關［43-44］。

4 小結

艾灸通過外周和中樞機制，直接或間接作用于疼痛產生過程中的相關環節，調節抗炎因子，干預信號傳導通路，增強免疫水平，可輔助治療內臟痛，避免全身用藥帶來的不良反應。隨著艾灸基礎實驗研究進一步深入，其治療內臟痛的機制也在逐步完善。但作為一種輔助療法，艾灸治療內臟痛仍有不足之處：1）艾灸對內臟痛的診斷未形成統一標準，對治療效果的評定也存在不確定性，導致治療效果可重復性差；2）艾灸的灸量、穴位、時間存在差異，艾灸的臨床研究方法及治療方案不夠統一規范，對照比較療效不明確，灸法刺激的量效與時效關系不能夠精確得出；3）艾灸對內臟痛治療機制相關的神經通路及反應蛋白的研究不夠深入。

綜上所述，艾灸用于內臟痛治療，還需要進行多中心、大樣本的隨機對照試驗，才能明確艾的用量、具體穴位、時間及操作標準，使艾灸更加有效的運用于內臟痛治療，也有助于輔助治療其他疑難雜癥。