血清胃饑餓素、脂肪因子與膝骨關節炎患者骨密度的相關性研究

王婧婧 吳林清 陳如壽 尤昕

1.三亞中心醫院檢驗科，海南 三亞 572000 2.三亞中心醫院骨科，海南 三亞 572000 3.三亞市婦幼保健院檢驗科，海南 三亞 572000

骨關節炎(osteoarthritis,OA)是目前最普遍的關節疾病，根據世界衛生組織的報告，約18%的女性和10%60歲以上的男性受到OA影響[1]。肥胖是OA的公認危險因素，特別是對于負重關節部位。然而，由于肥胖增加引起的關節負重并不能用來解釋OA與非負重關節之間的相關性。最近的研究[2]認為肥胖相關的代謝性炎癥可能有助于OA。脂肪因子脂聯素和抵抗素由白色脂肪組織分泌[3]。胃饑餓素雖然不屬于脂肪因子，由于其是內源性瘦素拮抗劑，具有促食欲、增強胃腸動力，調節糖代謝和抗炎作用[4]，因此受到人們的關注。脂聯素在OA中的作用尚無定論。一些研究表明脂聯素在OA中具有保護作用[5]，但也有研究[6]認為血清脂聯素與疾病嚴重程度之間沒有關聯。關于抵抗素和OA之間相關性的研究很少，并且一直存在爭議[7-8]。之前的研究[9]表明，骨密度(bone mineral density,BMD)升高與OA風險增加有關，提示BMD增加是OA的危險因素。脂肪因子和BMD都可能參與OA的病因學，之間可能存在密切關系，并且到目前為止還沒有關于OA患者胃饑餓素、脂聯素、抵抗素和BMD之間關聯的研究報導。因此，本研究的目的是研究膝骨關節炎患者血清胃饑餓素、脂聯素、抵抗素水平與骨密度的相關性。

1 材料和方法

1.1 研究對象

本研究選取了205例于2017年1月至2019年2月在三亞中心醫院進行診治并且根據2012年中華醫學會風濕病學會診斷標準確診的臨床膝關節OA KL分級為2級或3級的34～74歲患者。排除標準：全身有關節強直、類風濕關節炎或其他炎癥性疾病患者；2年內計劃行膝關節置換術的嚴重OA患者；沒有血樣無法測量脂肪因子的患者以及不能進行BMD檢測的患者。經篩查，41名患者達不到要求，最終納入164名患者。同時納入100名健康受試者作為對照組。該研究經醫院倫理委員會批準，所有參與者均簽署書面知情同意書。

1.2 方法

在受試者著輕便衣服情況下使用電子秤檢測其體重，精確到0.1 kg；脫掉鞋后使用測距儀測量其高度，精確到0.1 cm。計算體質量指數[(body mass index,BMI，體重(kg)/身高(m)2]。檢測受試者血清脂肪因子水平：早晨抽取其空腹靜脈血液，分離血清并等分到塑料儲存管中。將等分試樣儲存在-80 ℃直至分析。根據制造商的說明書，使用酶聯免疫吸附試驗(ELISA;eBioscience，USA)試劑盒測量受試者血清脂聯素和抵抗素水平。通過RIA(Ghrelin人RIA試劑盒RK-031-30，Phoenix Pharmaceuticals Inc.,Belmont,CA)檢測血清饑餓素水平。胃饑餓素、脂聯素和抵抗素的測定內和測定間變異系數分別為5.7 %和6.9 %、4.2 %和3.1 %、5.1 %和8.1 %。

使用雙能X線吸收測定法(DXA，Lunar Prodigy，GE Healthcare，USA)測量受試者全身、脊柱、髖部和股骨總體的BMD，包括股骨頸、Ward三角形、大轉子和股骨干。BMD由骨面積(cm2)和骨礦物質含量(g)計算,并以g/cm2表示。將BMD的單位轉換為kg/m2，以使脂肪因子和BMD的水平保持在相似的量級。所有受試者均經過CT 檢測并使用KL分級系統(0～4級)來評估OA的放射學嚴重程度[10]。

1.3 統計學分析

采用SPSS 19.0 (SPSS，Chicago，IL，USA)版本進行統計分析。分別用t檢驗、Mann-WhitneyU檢驗和卡方檢驗比較均值、中位數和比例。在調整年齡、性別、BMI和OA后，使用單因素和多元線性回歸分析脂肪因子與BMD的關系。P<0.05或95 %可信區間(CI)表示比較差異有統計學意義。

2 結果

兩組受試者的年齡、身高、體重及BMI比較差異無統計學意義(P均>0.05)；膝骨關節炎受試者的全身、腰椎、髖關節、股骨的骨密度水平低于對照組(P均<0.05)；但脂聯素及胃饑餓素水平明顯高于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 參與者的特征Table 1 Characteristics of the participants

在單因素分析中，顯示血清胃饑餓素水平與所測量的各個部位的骨密度之間有顯著的負相關性。隨后，在進一步調整年齡、性別、BMI和OA后，胃饑餓素水平與各個部位的骨密度之間仍然存在顯著負相關。見表2。

表2 胃饑餓素和各部位BMD之間的關系Table 2 The relationship between ghrelin and BMD in various regions

在單因素分析中，血清脂聯素與股骨干骨密度和總股骨骨密度呈顯著負相關。對上述協變量進行調整后，這些負關聯保持不變。本研究發現血清脂聯素與股骨干、股骨的骨密度之間有顯著的相關性。見表3。

表3 脂聯素和各部位BMD之間的關聯Table 3 The relationship between adiponectin and BMD in various regions

在單因素分析中，血清抵抗素與各部位骨密度未發現顯著相關性。在調整年齡、性別、BMI、OA后，血清抵抗素與各部位BMD的相關性均未達到統計學關聯。見表4。

表4 抵抗素和各部位BMD之間的關聯Table 4 The relationship between resistin and BMD in various regions

3 討論

本研究探討了膝骨關節炎患者血清中胃饑餓素及脂聯素、抵抗素與各部位BMD的關系。膝骨關節炎受試者的全身、腰椎、髖關節、股骨的骨密度低于對照組；但脂聯素及胃饑餓素水平明顯高于對照組；進一步研究發現血清胃饑餓素水平與全身、髖部和股骨(包括股骨頸和股骨干)骨密度呈負相關。血清脂聯素也與股骨和股骨干骨密度的降低有顯著的相關性(P<0.01)。相反，血清抵抗素與骨密度之間沒有相關性。各種研究已經證明胃饑餓素和骨密度之間的關系。關于胃饑餓素在骨代謝中的作用，大多數實驗數據支持胃饑餓素刺激成骨細胞增殖和分化作用，但尚不清楚胃饑餓素是否是骨重建過程中必不可少的[11]。來自臨床研究的數據不支持循環胃饑餓素和BMD之間的聯系[12]。前述薈萃分析也沒有發現胃饑餓素與各部位骨骼BMD之間有任何關聯[13]，這與本研究的發現不一致。可能由于上述研究均是正常健康人研究中得到的結果，所以與本研究結果不一樣。本研究表明，在膝骨關節炎患者中，血清胃饑餓素與骨密度降低顯著相關，與年齡、性別、BMI和OA無關。提示胃饑餓素可能對OA患者的BMD有潛在的不利影響。

脂聯素對骨代謝有負面影響。在調整潛在混雜因素后，絕經后婦女的脂聯素水平與股骨頸和全身BMD呈負相關[14]，且最高的脂聯素水平顯著高于最低的脂聯素水平[15]。一項薈萃分析[16]表明，無論絕經狀態和性別如何，在健康受試者中，脂聯素是與骨密度呈負相關的主要相關脂肪因子。Oshima等[17]報道脂聯素通過抑制破骨細胞和激活成骨細胞增加骨小梁中的骨量[7]。相比之下，在圍絕經期婦女中沒有發現脂聯素與腰椎骨密度之間的關系。Barbour等[15]發現老年女性和男性的脂聯素水平與全身面積骨密度或腰椎小梁體積骨密度丟失不相關。本研究首次在膝骨關節炎患者中研究了脂聯素與骨密度的關系，揭示了脂聯素對膝骨關節炎患者骨密度的潛在不利影響。血清瘦素水平與BMI呈正相關，而血清脂聯素水平與BMI呈負相關[18]。然而，筆者發現血清瘦素和脂聯素水平與OA的BMD呈負相關。其潛在機制尚不清楚，有待進一步研究。

到目前為止，有幾項研究報道了抵抗素與骨密度之間的關系。232名中國男性在調整年齡和脂肪量前后，血清抵抗素與全身、腰椎和髖部骨密度無相關性[19]，在336名41～81歲健康絕經后女性中，抵抗素不是骨密度的獨立預測因子[20]。一項研究[21]報道，在80名中年男性中，血清抵抗素水平與腰椎骨密度呈顯著負相關。在筆者目前的研究中，沒有發現血清抵抗素與膝骨關節炎患者的骨密度有顯著的相關性。

當然，本研究也存在一定的局限性。首先，由于其橫截面性質，不能確定脂肪因子與骨密度之間的因果關系，需進一步的縱向研究來驗證筆者的發現；第二，樣本量不大。這可能是為什么本研究沒有發現抵抗素和骨密度之間有顯著的關聯的原因；最后，肌肉和脂肪質量會發生變化，可能會影響這些聯系。

總的來說，本研究發現膝骨關節炎患者血清胃饑餓素和脂聯素水平較正常明顯升高，血清胃饑餓素和脂聯素水平與骨密度呈顯著負相關，提示胃饑餓素和脂聯素對膝骨關節炎患者骨密度有潛在的不利影響。