含鈣腎結石與骨密度之間關系的研究現狀

靳瀟瀟 何文強

1.河南中醫藥大學，河南 鄭州 450046 2.河南中醫藥大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450003

腎結石是一種多危險因素所造成的主要在腎盂、腎盞及腎盂和輸尿管連接部發生礦物質代謝紊亂的全球性疾病，以含鈣腎結石為主，高鈣尿為主要表現，其患病率有逐年上升的趨勢。美國一項國家健康和營養調查[1]中指出腎結石男性患病率為10.6 %，女性為7.1 %。其對國民經濟及人民生活質量造成了巨大的影響。骨密度降低主要表現為骨質疏松癥，是一種常見的、異質性代謝性骨骼疾病，也可以表現為鈣尿增加。骨的主要成分為鈣，有研究[2]表明腎結石的高鈣尿是由于骨密度降低引起的，似乎骨密度降低或骨質疏松和含鈣腎結石存在某種潛在的關系，但是兩者之間的關系目前并沒有研究予以說明。本文就近幾年對骨質疏松癥或者骨密度降低與腎結石之間關系的研究現狀展開綜述，以便為腎結石臨床診療提供相應的參考。

1 含鈣腎結石與骨密度

流行病學研究表明，與普通人相比，鈣腎結石患者的骨密度降低更為顯著，并且骨密度降低同時也會增加結石形成的概率。多項研究[3-4]發現無論是成人還是兒童，骨密度降低或者骨質疏松都會增加含鈣腎結石的發生，并且在CT上觀察到含鈣腎結石患者骨密度降低的情況占55.6 %[5]，這種現象在復發性含鈣結石患者中表現得尤為突出[6]。以上可充分說明骨密度降低或骨質疏松癥可以增加含鈣腎結石形成的風險，并且存在某種潛在關系。

2 潛在聯系

2.1 腎小管酸中毒

腎小管酸中毒(RTA)實質是腎小管對H+和HCO3-的吸收障礙，同時又存在腎小管功能的改變。在一項對183例骨質疏松癥患者進行嚴格的腎小管異常酸化檢查[7]中，發現有23 %患者存在不完全遠端腎小管酸中毒(idRTA)，并且通過堿性治療的患者骨密度降低有所緩解。長期的慢性酸中毒可以增加骨的溶解，導致骨鈣的流失，進而發生高鈣尿。而腎小管酸中毒不僅可以增加鈣尿的排泄，同時也有助于形成鈣腎結石。骨密度降低和含鈣腎結石與高鈣尿都存在著關系，似乎高鈣尿是兩者之間的紐帶，這或許是研究兩者之間關系的突破口。

高鈣尿和兩者之間的關系或許可以用骨吸收標志物空腹鈣/肌酐和β-crosslaps升高來解釋，因為空腹鈣/肌酐比值超過0.25，腎結石患者骨密度降低的風險就會增加3.8倍[8]，在復發性含鈣結石患者中骨代謝明顯加快而β-crosslaps和骨鈣素也顯著升高[9]。此外特發性高鈣尿患者激活護骨素(OPG)、核因子κB受體激活劑配體(RANKL)和核因子κB受體激活劑(RANK)(OPG/RANKL/RANK)的信號傳導途徑增加了骨吸收而導致骨密度降低。

2.2 基因

Thorleifsson等[10]對來自冰島和荷蘭的3 773例腎結石病例和42 510例對照組進行了全基因組關聯研究，發現攜帶CLDN14基因序列同義變異的患者結石發生風險是未攜帶者的1.64倍，這種變異表達在調節近端腎小管細胞旁的通透性，同樣這種變異與髖部和脊柱骨密度降低相關。在一項對27 061名研究對象進行三階段全基因組關聯(GWA)Meta分析[11]中，確定CLDN14基因對于骨代謝有潛在的關系，另一項研究[12]也證實CLDN14基因表達會導致骨密度降低或骨質疏松癥的發生。血鈣升高時通過CaSR的介導調控CLDN14基因蛋白在粗大的Henle升支上表達，而降低對Ca2+的通透性，抑制鈣的吸收，從而導致高鈣尿，并且隨著血鈣的升高而表達增加[13-14]。Guha M等[15]的研究更詳細的說明了CLDN14基因的rs219778、rs219780(Thr229Thr)與腎結石顯著相關。CLDN14基因表達可被甲狀旁腺素(PTH)抑制而減少尿鈣的排泄[16]。CLDN14在兩者形成中都起到了作用，但其具體所調控某個或某些因素進而與兩者有關聯，還不得而知。

CYP24A1基因的突變對于骨密度和含鈣腎結石的影響，最多的解釋是CYP24A1突變時無法使骨化三醇失活，而骨化三醇可作用于破骨細胞前體來刺激破骨細胞的形成和分化，另外造成維生素D的濃度增加，來促進腎臟和腸道對血清鈣的吸收，導致骨密度降低[17]和明顯的腎鈣沉[18]。對于CYP24A1基因突變形成的含鈣腎結石患者，應該控制維生素D的攝入，來減少結石復發和骨密度持續降低的可能。

2.3 骨橋蛋白和細胞因子

骨橋蛋白(OPN)是由骨細胞產生的一種非膠原性細胞外基質糖基化磷酸化蛋白，參與體內多種細胞活動(粘附、遷移和炎癥反應等)和骨的形成、吸收及改建。OPN是骨組織之間重要的支架，起到了支持骨強度和抗折性的重要作用，與骨密度呈負相關。腎小管上皮細胞基底膜形成含鈣結晶的同時，腎小管上皮細胞向成骨細胞轉化，并證實OPN表達增加[19]。OPN有很強的負離子作用，能夠很好的與鈣離子結合，當OPN表達增加或者含量升高會結合更多的鈣，進而導致鈣的大量流失；一方面腎內鈣結晶形成增加，另一方面導致骨密度降低。

在Randall斑塊全基因表達譜研究[20]中，炎癥細胞因子在Randall斑塊中過度表達。某些細胞因子的增加也可能會使鈣腎結石患者中骨密度降低，例如IL-1、IL-6、TNF-α、GM-CSF，而且這些因子參與成骨細胞和破骨細胞的調節，當炎癥細胞因子增加時會導致骨鈣負平衡增加，即骨吸收大于骨的形成。這些因子通過過量的一種或兩種RANKL和RANK來增加骨吸收，而細胞因子本身直接或者間接誘導破骨細胞的高度表達，如IL-1通過組織細胞凋亡，延長破骨細胞的存活時間而增加骨吸收；而IL-6可以直接誘導破骨細胞的形成和骨吸收，同時誘導骨細胞RANKL和OPG的表達，這些在高鈣尿患者中表現得尤為突出[21]，同樣增加了腎結石形成和骨密度的降低[22-23]，也證實IL-6阻斷劑可以改善局部骨質流失的現象[24]。

2.4 疾病

無癥狀尿路結石在β地中海貧血癥患者中約占59 %，56 %腎結石患者的含鈣腎結石占31 %，并且含鈣腎結石患者股骨頸骨密度降低[25]。β地中海貧血是由于β珠蛋白鏈突變引起的疾病，重度地中海貧血患者會出現骨髓擴張和骨畸形等癥狀，形成骨鈣代謝異常，導致骨密度降低。患者接受去鐵治療導致腎小管功能改變、血肌酐升高、鐵蛋白丟失而出現高鈣尿。長期輸血引起尿液pH值的降低，這又是引起含鈣腎結石形成的另一危險因素。因此地中海貧血患者出現含鈣結石和骨密度的降低,與其本身疾病的性質有關外，還和長期治療過程中出現的某些功能的改變有關，但是具體的機制還不清楚。

2.5 生酮飲食

生酮飲食(KD)是用于治療兒童癲癇的一種療法。長期隨訪發現，生酮飲食治療(KDT)會使兒童骨折率增加。同時隊列研究[26]也發現患者中出現高于正常發病率的腎結石形成者。生酮飲食中高脂肪的攝入導致體內甘油三酯增多，患者尿酸增多，尿pH值下降而誘導鈣鹽在腎臟的聚集沉積。

3 絕經后女性含鈣腎結石與骨密度之間的關系

與其他研究不同的是,絕經后女性體內某些激素的變化可能是影響結果的最大因素，流行病學結果表示絕經后女性可能存在高的腎結石形成風險，但仍然存在不同的研究結果。在女性含鈣腎結石患者中，骨密度降低的頻率隨著年齡的增長而迅速增加，60歲及以上患者的低骨密度發生率可達41.7 %[27]。而在一項長達8年關于婦女健康倡議(WHI)的數據調查[28]中發現，絕經后婦女尿路結石和多個骨骼部位骨密度的變化沒有明顯的關聯。

對于絕經后的女性來說,與未絕經女性相比,影響最大的就是雌激素水平，40歲以后由于卵巢功能不全而影響骨代謝平衡。雌激素主要影響富含骨小梁的骨，能夠抑制破骨細胞的分化，促進成骨細胞的形成[29]，并且缺乏雌激素可以抑制腸道鈣吸收又直接促進骨吸收[2]。研究[30]表明雌激素可調節成骨細胞和破骨細胞的T細胞調節，促進Ⅰ型膠原的產生和成骨細胞的存活，維持骨吸收和骨形成之間的平衡。有機陰離子轉運蛋白1(OAT-1)是腎近端小管基地外側膜的多特異性轉運蛋白，雌激素受體α(ER-α)激活了轉錄因子CCAAT盒結合轉錄因子和異質性核糖核蛋白K，進而結合并啟動了OAT-1啟動子的活性而發揮轉運離子的作用[31]，另外雌激素對瞬時感受器電位陽離子通道V5(TRPV5)也有調節作用[32]。此外雌激素可通過經典的ER-α和G蛋白偶聯的雌激素受體-1(GPER-1)刺激人腎小管上皮細胞的增殖[33]。當雌激素缺乏時,OAT-1和TRPV5表達減少，阻礙腎小管上皮細胞增殖，鈣離子吸收出現障礙，導致高鈣尿形成，同時增加了骨密度的降低風險。此外雌激素通過內質網產生更多的活性氧(ROS),對腎臟草酸鈣晶體(CaOx)沉淀具有保護作用[34]。

然而一項Meta分析[35]表示絕經后的激素狀態與腎結石形成風險并沒有相關性,這一點似乎和WHI的調查不謀而合。當然出現這種現象可能并不是偶然，或許和人種及種族有關，需在未來的研究中近一步予以證實。

4 治療

雙膦酸鹽可能是通過影響尿中鈣結石形成的促進劑或者抑制劑的排泄，來改變尿液成分，實現減少骨密度降低者鈣腎結石形成的風險[36]，同時減少骨吸收，改善骨密度降低[18]。

噻嗪類藥物作用于遠端腎小管和近端小管，增加鈣的吸收，從而減少尿鈣的排泄。噻嗪類藥物和檸檬酸鹽共同使用也是被廣泛推廣的療法，此療法不僅可治療鈣結石還可以通過減緩骨質流失和增加骨質礦化，改善骨密度降低[37-38]。檸檬酸鹽是骨骼的組成部分，具有維持骨骼納米和微觀結構完整性的功能[39]。使用檸檬酸鉀時要注意形成低鉀的風險。

最近一項研究[40]將成骨細胞移植到骨質疏松的大鼠體內，并恢復了骨重建周期的動態平衡。此研究最明顯的效果就是逐漸修復成骨細胞和破骨細胞之間的平衡，但還需要長期臨床試驗證明是否對骨密度降低和減少含鈣結石的發生產生效果。

5 總結與展望

骨密度降低或骨質疏松癥會增加含鈣腎結石形成的風險，這點已被大多數人所肯定，但只是停留在兩者存在的頻數關系。臨床診療中發現骨密度降低的患者應關注其含鈣結石的初發生以及結石復發的可能，可借助空腹鈣/肌酐比值和細胞因子等標志物輔助診斷，做到早發現、早治療，盡早解決患者痛苦以及較少經濟支出。骨密度降低與含鈣腎結石之間的具體機制關系，是否可以從高鈣尿或以其他相關共同存在的因素為橋梁進行研究，尚需更加深入的相關分析。