淺析如何推進2020年版《中國藥典》在制藥企業的實施工作

北京協和藥廠（102600）王濤 何麗娟

2020年版《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）于2020年12月30日實施，其頒布實施，將有利于整體提升我國藥品標準水平，進一步保障公眾用藥安全[1]。

國家藥品標準是國家為保證藥品質量，對藥品的質量指標、檢驗方法和生產工藝等作出的強制性規定，是藥品生產、流通、使用和監管所必須遵循的法定技術要求。2019年12月1日實施的《中華人民共和國藥品管理法》（以下簡稱《藥品管理法》）中第二十八條明確規定：“藥品應當符合國家藥品標準。以國務院藥品監督管理部門頒布的《中華人民共和國藥典》和藥品標準為國家藥品標準。”

《中國藥典》是國家藥品標準體系的核心，關系到人民群眾的身體健康和用藥安全。《藥品管理法》進一步明確了《中國藥典》的法律地位，為藥品研制、生產、經營、使用和監督管理活動提供了國家標準依據。制藥企業要做好2020年版《中國藥典》頒布實施和貫徹執行，確保對2020年版《中國藥典》理解到位、執行到位、監督到位。

12020年版《中國藥典》收載情況簡述

2020年版《中國藥典》[2]收載品種5911種，新增品種319種，修訂3177種，不再收載10種，因品種合并減少6種。一部中藥收載2711種，其中新增117種、修訂452種。二部化學藥收載2712種，其中新增117種、修訂2387種。三部生物制品收載153種，其中新增20種、修訂126種；新增生物制品通則2個、總論4個。四部收載通用技術要求361個，其中制劑通則38個（修訂35個）、檢測方法及其他通則281個（新增35個、修訂51個）、指導原則42個（新增12個、修訂12個）；藥用輔料收載335種，其中新增65種、修訂212種。

《中國藥典》自1953年第一版頒布實施以來，到2020年第十一版，《中國藥典》的收載品種已從531種增至5911種。

2020年版《中國藥典》四部的變化尤為突出（見附表），相比于2015年版《中國藥典》四部，修訂了92.1%的制劑通則，20.5%的檢測方法及其他通則，40%的指導原則，78.5%的輔料品種。由于《藥品注冊管理辦法》中第十四條明確規定：國家藥品監督管理局建立化學原料藥、輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器關聯審評審批制度。在審批藥品制劑時，對化學原料藥一并審評審批，對相關輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器一并審評。故2020年版《中國藥典》四部進行了較大幅度的修訂，尤其是制劑通則和藥用輔料。制劑通則更加體現制劑的全過程控制以及藥用輔料的功能性。

附表 2015年及2020年版《中國藥典》四部收載情況比較

2020年版《中國藥典》在品種收載、貫徹藥品全生命周期管理理念、完善藥品標準體系、加強藥品安全性有效性控制、擴大成熟分析檢測技術的應用、加強與國際藥品標準協調等方面均取得了新的進展。

2 繪制思維導圖，理清工作思路

2020年版《中國藥典》正式實施前，制藥企業需要做好充足準備，這項工作要以實驗室為主導，QA、采購、倉儲、生產、研發等多部門配合方可有效完成。首先，由實驗室根據2020年版《中國藥典》的收載內容，理清思路，明確2020年版《中國藥典》正式實施后可能會對制藥企業產生哪些方面的影響。對于產生的影響，制藥企業應該采用哪些措施應對。梳理根據2020年版《中國藥典》對制藥企業的影響及應對措施，可以通過思維導圖的方式展現。其次，根據思維導圖的內容推進具體工作，實驗室負責對比2015年及2020年版《中國藥典》的異同點。然后對初步篩查的數據進行分類匯總，并且匯同相關部門開展評估分析工作。最后，在評估分析報告的基礎上進入變更程序，開展變更工作，并完成分析方法確認、委托檢驗、物料的再檢驗、印刷性包材的修訂、文件及記錄的修訂等具體工作。根據2020年版《中國藥典》的推進工作以及修訂內容，開展人員培訓工作。

思維導圖可以更加直觀清晰地展現思路，以本企業的思維導圖舉例，具體分為初步篩查（見附圖1），評估匯總（見附圖2），匯總分析（見附圖3）。

3 推進2020年版《中國藥典》全面實施

3.1 初步篩查 根據繪制的思維導圖，逐步完成2020年版《中國藥典》在制藥企業的推進工作。實驗室首先開展2015年及2020年版《中國藥典》的比對工作，比對兩版藥典的異同點并進行記錄。比對的內容包括：凡例、通則、指導原則、品種正文等藥典收載內容，并按照凡例修訂、通則修訂、指導原則修訂、品名修訂、貯藏修訂、各品種檢驗項目修訂、各品種檢驗限度修訂等類別分類進行匯總。

附圖1 初步篩查思維導圖

附圖2 評估匯總思維導圖

附圖3 匯總分析思維導圖

3.2 評估匯總 根據第二步收集的初步篩查的數據以及匯總的信息，篩選出印刷性包材修訂、需購入物品、委托檢驗、分析方法確認、文件修訂等內容再次進行匯總。

3.3 匯總分析

3.3.1 凡例修訂的評估 凡例的修訂會對實驗室的基本操作產生影響，故需要修訂與之相關的文件。凡例是為正確使用《中國藥典》，對品種正文、通用技術要求以及藥品質量檢驗和檢定中有關共性問題的統一規定和基本要求。

3.3.2 通則修訂的評估 通用檢測方法的修訂主要影響實驗室檢驗工作，要考慮其修訂對于標準操作規程的影響，同時考慮實驗設備的更新以及檢驗員技術水平的提高。通則主要包括：制劑通則、其他通則、通用檢測方法。制劑通則系為按照藥物劑型分類，針對劑型特點所規定的基本技術要求。制劑通則的修訂主要會對藥品的生產、檢驗、包裝與貯藏、運輸等方面產生影響。生產部、QA部、倉儲部均需考慮修訂對其造成的影響。通用檢測方法系為各品種進行相同項目檢驗時所應采用的統一規定的設備、程序、方法及限度等。

3.3.3 指導原則修訂的評估 指導原則修訂主要影響實驗室的管理工作，包括穩定性的管理，分析方法驗證、確認與轉移，微生物實驗室管理等。根據指導原則的修訂內容修訂相應管理文件。指導原則系為規范藥典執行，指導藥品標準制定和修訂，提高藥品質量控制水平所規定的非強制性、推薦性技術要求。

3.3.4 品名修訂的評估 品名修訂主要影響質量標準、檢驗記錄以及說明書的修訂。如物料的品名修訂，首先需要修訂其質量標準及檢驗記錄，其次需要結合其相應制劑，判定是否需要修訂其說明書、標簽等印刷性包裝材料的內容。如制劑的品名修訂，首先需要修訂其質量標準及檢驗記錄，其次需要修訂其說明書、標簽等印刷性包裝材料的內容。

3.3.5 貯藏修訂的評估 貯藏修訂主要影響質量標準、檢驗記錄以及說明書的修訂。如物料的貯藏修訂，首先需要修訂其質量標準，其次需要修訂其樣品及留樣的管理規程，并通知倉儲部門變更物料的貯藏條件。如制劑的貯藏修訂，首先需要修訂其質量標準，其次需要修訂其樣品及留樣的管理規程，再次需要修訂其說明書、標簽等印刷性包裝材料的內容，然后評估現有制劑的穩定性考察條件是否符合2020年版《中國藥典》要求，并通知倉儲部門變更制劑的貯藏條件。在制定物料及制劑的貯藏條件時，還需考慮安全要求，對于易燃易爆品，要兼顧藥典和安全要求制定貯藏條件。

3.3.6 各品種檢驗限度修訂的評估 檢驗限度修訂主要影響分析方法學確認、物料及制劑的管理。2020年版《中國藥典》與現行標準進行比對，各品種檢驗限度分為限度加嚴、放寬和無可比性三類。當限度放寬時，只需修訂相應質量標準及檢驗記錄。當限度加嚴時，還需對以往檢驗數據進行回顧，如以往檢驗數據符合2020年版《中國藥典》的要求，則不需要對該物料按照新版藥典進行檢驗。如以往檢驗數據不符合2020年版《中國藥典》的要求，則需要對該物料按照新版藥典進行檢驗，同時還要進行供應商的評價工作，按照新版藥典的要求簽訂質量協議。當限度無可比性時，一般指檢驗方法發生變化。物料則需要對該物料按照新版藥典進行檢驗，同時還要進行供應商的評價工作，按照新版藥典的要求簽訂質量協議。若制劑的檢驗限度修訂，還需開展生產工藝評估。

3.3.7 各品種檢驗項目修訂的評估 檢驗項目修訂主要影響分析方法學確認、物料及制劑的管理。2020年版《中國藥典》與現行標準進行比對，各品種檢驗項目分為新增、修訂和刪除三類。對于刪除的檢驗項目只需修訂相應質量標準及檢驗記錄。對于新增和修訂的檢驗項目，還需評估是否需對在庫物料及制劑進行質量評估。如制劑不符合2020年版《中國藥典》要求，還需匯同生產和QA開展生產工藝評估與驗證。如物料不符合2020年版《中國藥典》要求，還需匯同采購部與QA部等開展供應商評估，重新簽訂質量協議或新增供應商。對于修訂的檢驗項目，需要對其內容進行評估，如只是規范檢驗操作，對檢驗結果無影響，則無需再檢驗。若修訂項目為物料的安全性指標，例如重金屬、鐵鹽等，必須再檢驗。如物料的修訂項目會對制劑質量造成影響，也需再檢驗，以滿足制劑工藝要求，保證制劑成品的質量可靠。

3.3.8 印刷性包材修訂的評估 根據印刷性包材修訂的匯總內容，QA部需要開展原版實樣的修訂工作，除執行標準變更外，還需對變更內容進行備案。采購部門需要與印刷供應商重新制定印刷模板。印刷性包材的修訂還需符合《藥品生產質量管理規范》（2010年修訂）[3]中第六章物料與產品第四節包裝材料的相關規定。

3.3.9 需新購入物品的評估 需新購入物品包括設備、色譜柱、對照品、試藥、試劑等。需要對需新購入設備進行評估，如設備價值較高，使用頻次較低，可以評估是否可以委托檢驗該檢驗項目。新購入的設備需要符合《藥品生產質量管理規范》（2010年修訂）中第五章設備的相關規定。3.3.10 委托檢驗的評估 委托檢驗的物料及制劑的檢驗項目，因目前實驗室不具備檢驗條件，經評估后可以委托檢驗。委托檢驗需要符合《藥品生產質量管理規范》（2010年修訂）中第十一章委托生產與委托檢驗的相關規定。

3.3.11 分析方法確認的評估 對于需要進行分析方法確認的物料及制劑進行評估，若具備檢驗條件則開展確認工作，若不具備檢驗條件，則需購入物品或設備后，待檢驗條件具備后開展確認工作。分析方法的確認還需符合《藥品生產質量管理規范》（2010年修訂）中第七章的確認與驗證的相關規定。

3.3.12 供應商評估 質量管理部根據2020年版《中國藥典》品種正文的修訂內容，并結合品名修訂評估、貯藏修訂評估、印刷性包材修訂評估、需新購入物品匯總、各品種檢驗項目修訂評估、各品種檢驗限度修訂評估、分析方法確認評估等內容，對供應商進行評估，簽訂質量協議。供應商評估還需符合《藥品生產質量管理規范》（2010年修訂）中第十章質量控制與質量保證第七節供應商的評估與批準的相關規定。

3.3.13 文件修訂的評估 對于2020年版《中國藥典》實施后需要修訂的文件進行評估。檢驗方法的標準操作規程可以根據通用檢測方法的內容，同時參考《中國藥典分析檢測技術指南》[4]，以及《中國藥品檢驗標準操作規范》的相關內容進行修訂。文件的修訂還需符合《藥品生產質量管理規范》（2010年修訂）中第八章文件管理的相關規定。

3.4 開展具體工作 經上述匯總評估，新版藥典的整體工作已全部理清，進入具體實施工作階段，可以啟動企業變更控制程序。經過變更評估，評估2020年版《中國藥典》變更實施對產品質量的潛在影響。判斷變更所需的驗證、額外的檢驗以及穩定性考察應當有科學依據。根據變更評估制定實施計劃并明確實施職責，根據計劃開展分析方法確認、物料及制劑的再檢驗、供應商評估、文件及記錄的修訂、委托檢驗等相關工作。同時要對相關人員進行2020年版《中國藥典》變更內容的培訓，使相關人員掌握2020年版《中國藥典》的內容，并運用到實際工作中。

4 結果和結論

2020年版《中國藥典》與2015年版相比，品種增長5.4%，不但收載品種穩步增加，同時在藥品安全性及有效性控制方面的要求不斷加強，特別是輔料標準進一步完善和提高，滿足了原輔包關聯審評審批制度的相關要求。同時2020年版《中國藥典》參考人用藥品注冊技術要求國際協調會（ICH）相關指導原則，修訂了分析方法驗證、原料藥物與制劑穩定性試驗等指導原則，不斷推進與國際標準協調。

伴隨《中國藥典》的不斷提升，制藥企業對于藥品的研發、生產、檢驗等方面也要不斷提升自身管理水平。通過比對2015年及2020年版《中國藥典》的異同點，對于比對數據分類匯總，并且對不同類型數據進行評估分析，最終確定2020年版《中國藥典》實施前制藥企業的具體工作。同時參考《藥品生產質量管理規范》、《中華人民共和國藥品管理法》等相關法規，從而保障2020年版《中國藥典》在制藥企業的精準實施，從而保障藥品的安全、有效、質量可控。同時可以加強藥品管理，保證藥品質量，保障公眾用藥安全和合法權益，保護和促進公眾健康。