TACE聯合體外熱療治療中晚期原發性肝癌的臨床研究

殷果，馮慧蓮，葉維寶

（陽江市中醫醫院 腫瘤科，廣東 陽江 529500）

0 引言

肝癌是我國臨床發病率最高的惡性腫瘤之一，可分為原發性肝癌和繼發性肝癌兩大類，患者在發病的早期階段通常無特殊的癥狀表現，當患者癥狀表現明顯時，癌癥往往已進入中晚期階段，此時的患者已無法采用手術治療的方式[1]。臨床為了控制中晚期肝癌患者的病情發展，延長患者的生存期通常會采用經肝動脈化療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）進行治療，其治療效果已得到臨床的廣泛認可，但經臨床實踐發現，單純采用TACE治療無法有效阻斷門靜脈的血供和側支循環的建立，因此對于病灶較大的患者而言，治療效果不甚理想，腫瘤發生殘留、復發和轉移的風險較高，不利于維持患者遠期治療效果[2]。基于此點，本研究在TACE治療基礎上繼續使用體外熱療，觀察兩者聯合治療對中晚期原發性肝癌患者的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

對本院收治的原發性肝癌患者展開研究，選取62例中晚期癌癥患者為研究對象，病例收集時間在2017年9月-2018年12月。納入標準：①所有患者均符合2017版《原發性肝癌診療規范》[3]中關于中晚期原發性肝癌的診斷標準，并且經組織病理檢查證實；②無法采用手術治療的患者；③患者卡式功能評分在70分以上；④患者的肝功能分級為Child-Pugh A級或B級；⑤治療措施的實施均在患者及其家屬知情的前提下進行，已簽署相關知情同意書。排除標準：①患者為繼發性肝癌；②患者合并大腦、心臟和腎臟病變；③患者存在嚴重黃疸、腹水和惡液質；④患者存在介入治療禁忌證，無法實施TACE治療；⑤患者存在明顯感染和出血征象；⑥患者臨床資料不完整。按照均等單盲法將參與本研究的患者分為兩組，其中對照組患者31例，組內男17例、女14例，年齡29～71歲、平均（54.28±5.31）歲，病灶直徑5～13cm、平均（7.25±2.03）cm。試驗組患者31例，組內男19例、女12例，年齡27～69歲、平均（54.16±5.27）歲，病灶直徑5～12cm、平均（7.16±1.99）cm。2組資料經對比提示P>0.05，可分組比較。本研究已通過醫院倫理委員會審批。

1.2 方法

2組患者均給予TACE治療：采用Seldinger方式對股動脈進行穿刺插管，將導管治愈患者的腸系膜上動脈和肝總動脈上進行造影，明確患者病灶的位置、大小、血供等情況。隨后將導管超選至為腫瘤提供血供的動脈，置入2.8F微導管，經導管緩慢注入氟尿嘧啶注射液（生產企業：上海旭東海普藥業有限公司；國藥準字：H31 020593；規格：10mL：0.25g）1.0g、奧沙利鉑注射液（生產企業：深圳海王藥業有限公司；國藥準字：H20 031048；規格：20mL：40mg）150mg和亞葉酸鈣注射液（生產企業：重慶藥友制藥有限責任公司；國藥準字：H20 010615；規格：10mL：0.1g）0.3g，同時根據病灶大小和血供情況緩慢注入碘化油注射液（生產企業：上海旭東海普藥業有限公司；國藥準字：H31 021603；規格：10mL）7～25mL，必要時還可加入明膠海綿顆粒進行栓塞。結束后再以進行造影檢查評估栓塞效果，間隔4周后根據病灶強化情況以及碘化油沉積和是否出現新病灶等情況決定是否進行二次TACE治療，通常情況下病灶直徑>5cm的患者需進行2～3次的治療。

試驗組在上述基礎上進行體外高頻熱療：設備選用中國和佳體外高頻熱療機（國械注準：20163 251645；產品型號：HG-2000Ⅲ），頻率設定為13.56MHz，采用電容式無創加熱模式，治療功率設定為500～800W，極板直徑調整至25～30cm，每周2次，溫度升至42～42.9℃，每周2次，每次加熱1小時，維持體表溫度在40～41℃。2組患者均連續治療2個月。

1.3 觀察指標

分別于患者治療前和治療2個月后抽取其空腹狀態下靜脈血液5mL，以每分鐘3500轉的速度進行離心，分離出血清后測定患者肝功能指標的水平，具體包括甲胎蛋白（AFP）、谷丙轉氨酶（ALT）和血清總膽紅素（TBIL），對比2組治療前后的水平差異。參考世界衛生組織實體瘤療效評價標準評價患者的治療效果，具體分為完全控制（病灶完全消失1個月以上）、部分控制（最大病灶直徑縮小50%以上，其他病灶無增大現象，且該現象持續1個月以上）、病情穩定（病灶最大直徑和最大垂直直徑乘積縮小25%～50%，該現象持續1個月以上）和病情進展（兩直徑乘積增長25%以上），以完全控制加部分控制表示治療有效，對比2組間的差異[4]。記錄患者治療期間不良反應的發生情況，包括發熱、腹痛、惡心嘔吐、食欲不振、皮膚灼傷和骨髓抑制等，對比2組發生率的差異，同時對患者開展為期兩年的隨訪，比較2組患者治療1年后和2年后累計生存率。

1.4 統計學方法

采用SPSS23.0統計軟件對所得數據進行分析處理，計數資料采用百分比表示，卡方檢驗；計量資料用（x）表示，t檢驗，以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 對比2組肝功能

2組治療前肝功能指標對比差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，2組對比差異顯著（P<0.05）見表1。

表1 對比2組肝功能[]

表1 對比2組肝功能[]

2.2 對比2組療效差異

2組治療有效率對比差異顯著（P<0.05）。見表2。

表2 對比2組療效差異[n(%)]

2.3 對比2組不良反應

2組不良反應發生率對比差異無統計學意義（P>0.05）。見表3。

表3 對比2組不良反應[n(%)]

2.4 對比2組1年和2年后的累計生存率

2組治療1年后生存率對比差異無統計學意義（P>0.05）；治療2年后，2組生存率對比差異顯著（P<0.05）。見表4。

表4 對比2組1年和2年后的累計生存率[n(%)]

3 討論

肝癌的發生與人們不良的飲食和生活習慣密切相關，近年來在多種因素的影響下，原發性肝癌的發生率逐漸上升，多數患者因缺乏對疾病的認知，導致發現時病情已達到中晚期，此時手術治療的臨床意義并不大，通常是以控制患者病情發展，延長其生存周期為主要目標。

目前，對于中晚期無法進行手術治療的原發性肝癌患者而言，TACE是臨床首選的治療方式，通過在腫瘤動脈注入大量化療藥物，可以造成肝癌病灶發生大面積的壞死，減緩病情的惡化，從而發揮顯著的治療效果[5]。然而經臨床研究發現[6]，TACE治療對于最大病灶直徑在3cm以下的患者療效顯著，幾乎可以與手術治療效果相媲美，但對于最大直徑在5cm以上的患者卻難以發揮理想的治療效果，因此還需與其他方式聯合治療。經本研究發現，試驗組治療有效率93.55%明顯高于對照組70.97%（P<0.05），由此可見，TACE聯合體外熱療可以顯著提高患者的治療效果。究其原因可以發現，TACE的治療原理是通過在肝動脈注射碘化油和明膠海綿，有效阻斷血流動脈的血供，而將碘化油填充至腫瘤門靜脈的分支內部，還有助于阻斷腫瘤組織的血供，在此基礎上配合注射大量化療藥物，可以有效殺死病灶內的癌細胞，抑制病情的惡化[7]。而體外熱療的方式則有助于進一步提高化療藥物的治療效果。經研究發現[8]，腫瘤細胞對高熱存在較高的敏感性，當腫瘤組織的溫度達到42℃以上時則很快會被滅活。在本研究中對中晚期原發性肝癌患者聯合采用熱外高頻熱療的方式不僅可以抑制腫瘤細胞DNA、RNA和蛋白質的合成，誘導癌細胞的死亡。還可以增加細胞膜的通透性，造成細胞膜破裂和胞質外溢細胞的死亡。除此以外，高熱治療的實施還有助于促使細胞骨架散亂，造成細胞功能受損，對癌細胞而言可以直接誘導其死亡。另外，正常組織因血管規則，在實施熱療時散熱充分，溫度升高并不明顯，而腫瘤組織因血管分布雜亂無章，導致散熱效果欠佳，組織溫度升高明顯，故而腫瘤組織細胞相較于正常組織細胞而言更容易壞死；并且對于患者機體而言，熱療還有助于增強機體的免疫功能，提高機體的抗腫瘤能力[9]。本研究結果證實，試驗組治療后肝功能指標的恢復情況明顯優于對照組（P<0.05）。同時本研究還發現，試驗組在治療期間不良反應的發生率與對照組相比差異無統計學意義（P>0.05），由此可見，熱療的實施不會增加化療藥物的毒性反應，可以保障患者治療的安全性。究其原因可以發現，本研究選用的奧沙利鉑等藥物屬于第三代的新藥，該類藥物在加熱的條件下會直接提高藥物的治療效果。并且相關研究表明，加熱治療可以促使腫瘤組織的局部血流增多，瘤體內的藥物濃度也隨之增加，同時高溫的環境下還可以改變藥物在人體內的代謝，延長其作用時間，從而增加腫瘤中乏氧細胞的熱敏感性，減少腫瘤血管內皮生長因子的分泌及合成，進而破壞腫瘤血管的再生，維持患者的遠期治療效果[10]。本研究結果證實，試驗組治療2年后累計生存率93.55%高于對照組70.97%（P<0.05），聯合治療優勢顯著。

綜上所述，采用TACE和體外熱療聯合治療中晚期原發性肝癌患者不僅有助于改善患者的肝功能，提高臨床治療效果，還可以在保障患者治療安全性的同時，維持遠期治療效果，值得臨床推廣應用。