直腸癌Ki-67表達水平與腫瘤生物學行為的關系

金玉梅，王少彧，張華鵬，王偉山，玉檸文，王葉武

（云南省曲靖市第一人民醫院 磁共振科，云南 曲靖 655000）

0 引言

全球直腸癌每年新發病例數約120萬，年病死人數超過60萬，發病率局第4位，直腸癌成為癌癥相關性死亡的主要原因之一[1]，且發病率呈逐年上升趨勢；臨床上直腸癌的治療以外科手術為主，借助放療、化療進行綜合治療，但由于直腸癌的位置底，深入盆腔，解剖關系比較復雜，易造成手術不徹底，術后復發率相對比較高[2]，患者療效、預后評估對患者至關重要；過去直腸癌預后評估多依賴臨床、病理，隨著分子生物學的發展，分子生物學標志物與腫瘤預后關系研究已成為趨勢[3]，在臨床發揮了重要作用；細胞增殖核抗原Ki-67的表達水平體現腫瘤細胞的增殖活性，可用于直腸癌侵襲性及預后的評估，不同的Ki-67表達量，腫瘤的侵襲性、分化程度、對藥物的治療反應可能不同，故本文分析Ki-67的表達量與腫瘤生物學行為及臨床特征的關系，以期指導臨床治療方案的選擇及預后評估。

1 什么是Ki-67

Ki-67又稱細胞增殖核抗原，是由MKI-67 基因編碼，與核糖體RNA轉錄有關存在于增生細胞細胞核中的核蛋白[4]；是能敏感地反映細胞群體增殖活性的免疫組化標志物，也是目前應用最為廣泛的標記細胞增殖活性的指標[5]；Ki-67 蛋白質位于細胞核內，在增殖細胞的 G1期（DNA合成前期）、S期（DNA合成期）、G2期（DNA合成后期）和M期（分裂期）表達，G0期（靜止期）不表達；Ki-67也參與細胞周期的調控，維持 DNA 的結構穩定性[6]，Ki-67細胞周期較短；Ki-67 陽性指的利用免疫組化染色法染色后細胞核呈現清晰的棕黃色顆粒，按陽性細胞所占比例分為：（-）：≤10%；（+）：11%～25%；(++)：25%～50%；(+++)：≥50%[7]。

2 Ki-67表達與直腸癌臨床特征關系

直腸癌的發生發展是一個多步驟、多基因參與的復雜生物學過程，在其多階段發展過程中，伴隨著特異的和積累的遺傳學改變，如原癌基因激活、突變、抑癌基因失活，Ki-67在癌變組織中表達水平明顯升高，在正常組織中低表達[8]，有學者[1,9]研究發現，Ki-67表達量與直腸癌患者的性別、腫瘤發生部位、腫瘤大小無相關性，與腫瘤組織分化程度的關系存在不同觀點，有的學者[4,10]認為Ki-67的表達量與直腸癌的組織分化程度相關，直腸癌分化越差，Ki-67的強表達率就越高，增殖活性越高；有的學者[4,11]認為Ki-67的表達量與直腸癌的組織分化程度不相關。

3 Ki-67表達與直腸癌生物學行為關系

鐘華[10]等研究發現隨著Ki-67表達水平的升高，患者術后中位生存時間逐漸縮短，淋巴結轉移患者癌組織中Ki-67陽性表達率（84.2%）明顯高于無淋巴結轉移患者，蔡路兵[1]等認為這是因為上皮細胞黏蛋白合成增多，刺激癌細胞Ki-67表達和癌細胞增長，腫瘤侵襲性增加，導致較快發生病情復發和轉移，生存率下降；Ki-67可作為放化療效果的評估、疾病復發的監測指標，張恒麗[12]等研究發現，經過恩度聯合同步放化療后，直腸癌觀察組組織 Ki-67 陽性表達率、癌胚抗原（CEA）低于對照組，差異有統計學意義；吳春平[8]等研究發現Ki-67表達率與TNM 分期及腫瘤浸潤深度相關；王曉元[11,13]等研究發現，TNM分期高、伴淋巴結轉移、肝轉移和脈管浸潤的患者Ki-67的表達增強；施一翔[14]等研究發現Ki-67 高表達患者的 1年、2 年、3 年生存率均低于 Ki-67 低表達患者，提示Ki-67 高表達患者的腫瘤侵襲性更高，預后更差。

4 Ki-67表達與直腸癌KRAS基因突變的關系

KRAS基因是RAS原癌基因家族（KRAS基因、HRAS 基因和NRAS基因）中的一員[15]。KRAS基因與結直腸癌的關系密切，研究顯示[16]，在結直腸癌中KRAS基因的突變率為35%～45%，突變點主要位于外顯子2的第12密碼子和第13密碼子[17]，較少的突變點位于密碼子61和密碼子146[18]。KRAS基因突變參與結直腸癌的發生，其誘發結直腸癌的主要機制是：導致RAS—RAF—MAPK信號通路持續激活[19]，引起細胞過度增殖和分化；KRAS基因同時與靶向藥物治療療效及預后相關[20]，發生KRAS基因突變的結直腸癌對針對抗表皮生長因子受體的靶向藥物治療不敏感、預后多不良。不少學者研究發現KRAS基因突變與Ki-67的表達無相關性，鞏雷[4]等研究發現Ki-67蛋白的表達與KRAS基因有／無突變無相關性；Hilbe[21]等研究發現KRAS基因突變組與野生組p53，Ki-67和p120表達差異無統計學意義；Petrowsky[22]等研究發現KRAS突變的存在與腫瘤增殖狀態、患者存活沒有關聯。簡言之，Ki-67的表達量體現了腫瘤的增殖活性，Ki-67的表達量與腫瘤的增殖活性呈正比；在結直腸癌中，多種因素導致KRAS基因發生突變，在組織分化程度低及發生遠處器官轉移的直腸癌中，KRAS基因突變率增加，但Ki-67表達量與KRAS基因突變之間無明顯的相關性。

5 Ki-67表達與直腸癌微衛星狀態的關系

微衛星是指DNA基因組中1-6個核苷酸的串聯重復序列，散布于基因組的編碼區和非編碼區[3]，微衛星不穩定（MSI）是指因DNA錯配修復蛋白表達缺失，不能修復DNA復制過程中出現的錯誤，導致腫瘤細胞中微衛星長度發生變化。DNA錯配修復蛋白是一種重要的DNA修復蛋白,對于維持DNA復制保真度起關鍵作用[4]，微衛星與腫瘤的發生、發展密切相關，近年來受到高度的重視，亦成為當前研究的熱點。目前，檢測直腸癌微衛星狀態的方法是利用免疫組化方法檢測腫瘤組織中四種錯配修復蛋白：PMS-2、MSH-6、MSH-2、和MLH-1的表達情況，任何一種錯配修復蛋白缺失，均認為微衛星不穩定。微衛星不穩定（MSI）相比微衛星穩定（MSS）有獨特的病理特征(黏液腺癌常見，預后相對好)[24]，且MSI與結直腸癌患者無疾病進展時間、化療疾病控制率呈正相關。有關Ki-67表達量與微衛星狀態的關系的研究報道較少，不多的研究者存在不同的研究結果，張翔[25]等研究發現直腸癌微衛星不穩定狀態與患者的Ki-67表達相關，MSS組較MSI組Ki-67 表達高；王迪[26]等研究發現直腸癌微衛星狀態與患者的Ki-67表達無相關性。Ki-67與RNA轉錄密切相關，在細胞分裂增殖期Ki-67呈高表達，反映細胞分裂活躍，腫瘤侵襲、轉移風險高，患者預后不良；MSS患者表現出獨特的組織學特點，對化療藥敏感，預后較好。馬春濤[27]等研究發現Ki-67、MSS陽性患者3年存活率均明顯低于陰性者，差異有統計學意義（P<0.05），同時該研究認為：微衛星狀態、Ki-67均參與了結直腸癌發生、發展，是影響患者預后的危險因素，二者可能協同促使結直腸癌的發生，具體機制待進一步研究探討。

綜上述Ki-67參與腫瘤的發生、發展，其表達量的多少體現了腫瘤細胞的增殖旺盛程度，與腫瘤的惡性度度、治療反應相關，Ki-67表達量的差異可以作為腫瘤治療效果、遠期預后的評估方式，掌握Ki-67表達量與腫瘤生物學行為的關系，有利于患者的預后評估，指導治療方案、治療藥物的選擇。