2-肼基-4-氯苯并噻唑類席夫堿的合成與表征*

吳利歡，黃耀鋒，陳麗雅，張華鑫，李 湘

（肇慶學院 環(huán)境與化學工程學院，廣東 肇慶526060）

席夫堿因具有良好的殺菌性、抗病毒、抗腫瘤等生物活性而應用于醫(yī)藥領域[1]，此外，席夫堿還在催化[2]、熒光探針[3]和網絡材料[4]等方面有廣泛的應用。苯并噻唑類化合物具有剛性的平面結構和大范圍的π 共軛體系，廣泛應用于農藥、醫(yī)藥[5]、熒光探針[6]和熒光發(fā)光材料[7]等領域。近年來，人們利用苯并噻唑良好的光化學性能和穩(wěn)定的配位性能制備苯并噻唑衍生物的熒光探針，利用熒光探針與某些離子配位絡合反應后對熒光強度的影響來定性或定量檢測離子。熒光探針可以不需要昂貴的大型儀器，只需用熒光分光光度計即可檢測離子濃度，是一種簡便、快捷、準確度高的檢測方法。因此，合成含有苯并噻唑的席夫堿對開發(fā)新型熒光探針具有重要的研究意義。

本文以2-氨基-4-氯苯并噻唑為原料，在酸催化作用下與水合肼發(fā)生縮合反應生成中間體2-肼基-4-氯苯并噻唑（1），然后與芳香醛（或酮）作用，生成一系列新型4-氯-2-肼基苯并噻唑類席夫堿3a～3d，此類化合物具有明顯的熒光效果，為進一步開發(fā)新型熒光探針提供實驗參考，設計的合成路線見Scheme 1。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

X-5 顯微熔點測定儀（北京泰克儀器有限公司）；FTIR-8400S 型紅外光譜儀（日本島津公司傅立葉變換紅外光譜儀）；ESJ-120-4 電子分析天平（沈陽龍騰電子有限公司）；DRX-400 型核磁共振譜儀（德國布魯克公司）；ACQUITY UPLC I-Class/Xevo TQD 型液相色譜質譜聯用儀（美國沃特世公司）。

2-氨基-4-氯苯并噻唑、香草醛、2-羥基-1-萘甲醛、2,3-二甲氧基苯甲醛、7-溴-3,4-二氫萘-1（2H）-酮、水合肼，均為分析純，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；HCl、無水乙醇、乙二醇、HAc，均為分析純，廣州化學試劑廠。

1.2 中間體（1）2-肼基-4-氯苯并噻唑的合成

稱取0.5g（2.72mmol）2-氨基-4-氯苯并噻唑于三口燒瓶中，先后加入0.88mL（18.1mmol）水合肼、0.88mL HCl，產生大量白霧，加熱到80℃，然后再加入20mL 乙二醇，攪拌至完全溶解，在130℃條件下反應，TLC 跟蹤反應進程，約反應6h，直至原料點消失，結束反應，冰水浴冷卻30min，有大量針狀結晶析出，抽濾，干燥后得到用無水乙醇重結晶純化，得到白色絲狀晶體，收率為78%, m.p.232.5～234.0℃（文獻值239～241℃[8]）；1H NMR（400MHz，DMSOd6）δ：9.44（s, 1H）, 7.65（dd, J=7.9, 1.1Hz, 1H）, 7.28（dd, J=7.9, 1.1Hz, 1H）, 6.96（t, J=7.8Hz,1H）, 5.17（s,2H）;13C NMR（100MHz, DMSO-d6）δ: 175.3, 150.7,132.2,125.9,121.6,121.3,120.4; IR（KBr）v:3342（-NHNH2）,2860,1655,1564,1443,1442,1256,1092, 9561,874,754cm-1; MS C7H6ClN3S [M+H]+m/z:199.82.

1.3 目標化合物（3a～3d）的合成

以合成目標化合物3a 為例，稱取0.050g（0.25mmol）中間體（1）于圓底燒瓶中，加入10mL無水乙醇，加熱、攪拌至中間體（1）完全溶解，再加入0.045g（0.27mmol）2,3-二甲氧基苯甲醛，攪拌、回流，TLC 跟蹤反應進程，約反應2h，原料點消失，結束反應，冷卻到室溫，有少量淺黃色晶體析出，靜置1d，有大量晶體析出，抽濾，干燥得到淺黃色晶體。

化合物3a1H NMR（400MHz,DMSO-d6）δ:12.78（s,1H）,8.35（s,1H）,7.79（dd,J=7.9,1.1Hz,1H）,7.41（ddd, J=9.2,7.8,1.4Hz,2H）,7.16-7.08（m, 3H）,3.84（s,3H）,3.79（s, 3H）；13C NMR（100MHz, DMSO-d6）δ:168.2,153.2,149.4,148.0,139.4,132.3,127.8,126.5,124.9,123.8,122.8,120.9,117.1,114.4,61.6,56.2;IR（KBr）v:2835,1595,1566,1445,1421,1259,1061,1001,818,729cm-1; MS C16H14ClN3O2S [M]+m/z: 347.86.

化合物3b1H NMR（400MHz,DMSO-d6）δ:12.79（s, 1H）,10.83（s, 1H）, 8.98（s, 1H）,8.90（d, J=8.7Hz,1H）,7.87（q,J=8.6Hz, 3H）,7.61（ddd, J=8.5,6.7,1.4Hz,1H）,7.46-7.35（m, 2H）,7.25（d, J=8.9Hz, 1H）,7.13（t,J=7.9Hz, 1H）;13C NMR（100MHz, DMSO-d6）δ:167.6,163.0,157.33,143.3,132.9,131.5,129.3,128.7,128.4,126.6,124.0,123.9,122.8,122.7,121.1,118.6,110.7;IR（KBr）v:2752,1604,1576,1456,1416,1256,1182,1080,700cm-1; MS C18H12ClN3OS [M]+m/z:353.87.

化合物3c1H NMR（400MHz, DMSO-d6）δ:12.74（s, 1H）,9.42（s, 1H）,8.42（s, 1H）,7.79（d, J=7.8Hz,1H）,7.39（d, J=8.0Hz, 1H）,7.33（dd, J=8.1,1.2Hz,1H）,7.10（t, J=7.9Hz, 1H）,7.00（dd, J=8.1,1.5Hz, 1H）,6.85（t, J=7.9Hz, 1H）,3.84（s, 3H）;13C NMR（100MHz,DMSO-d6）δ:168.0,148.5,146.2,140.9,132.1,126.5,123.2,122.7,120.9,119.8,117.9,113.33,56.35;IR（KBr）v:2785,1605,1564,1449,1414,1242,1134,1101,968,881,727cm-1;MS C15H12ClN3NaO2S [M]+m/z:333.84.

化合物3d1H NMR（400MHz, DMSO-d6）δ：12.02（s, 1H）,8.10（d, J=2.2Hz, 1H）,7.84（d, J=7.8Hz,1H）,7.44（dd, J=8.1, 2.2Hz, 1H）,7.39（dd, J=7.9,1.1Hz,1H）,7.17（d, J=8.2Hz, 1H）,7.12（t, J=7.9Hz, 1H）,2.74-2.70（m, 4H）,1.84（t, J=6.2Hz, 2H）;13C NMR（100MHz,DMSO-d6）δ:169.8,160.1,147.4,139.3,134.6,132.4,131.8,131.5,127.6,126.7,126.4,122.9,121.0,119.6,28.7,26.4,21.4;IR（KBr）v:2797,1595,1560,1433,1408,1256,1128,1099,877,760,725cm-1;MS C17H13BrClN3S[M+Na]+m/z:427.77.

2 結果與討論

2.1 中間體的合成條件探討

2.1.1 溶劑的選擇 本實驗嘗試用乙醇、丙酮等為溶劑，2-氨基-4-氯苯并噻唑、水合肼和HCl，在加熱、回流條件下反應，用TLC 跟蹤反應進程，反應24h 后均未出現產物點。參照文獻[9]，改用乙二醇為溶劑，反應溫度高于120℃條件下加熱、回流，原料點逐漸變淺，同時產物點變濃，因此，合成中間體需采用沸點較高的溶劑，本實驗選用乙二醇為反應溶劑。

2.1.2 溫度對合成中間體（1）反應時間的影響 以乙二醇為溶劑，2-氨基-4-氯苯并噻唑與水合肼的原料配比1∶8，HCl 為催化劑，探討了反應溫度對合成中間體的反應時間影響，用TLC 跟蹤反應進程，以產物點與原料點濃度對比來觀察其反應程度，其結果見表1。

表1 反應溫度對合成中間體（1）反應時間的影響Tab.1 Effect of temperature on reaction time of synthetic intermediate（1）

由表1 可知，在其他條件一致的情況下，溫度對合成中間體的反應時間有較大影響，反應溫度越高反應越快，加熱到130℃，原料點消失，反應時間明顯縮短，因此，130℃為最佳的反應溫度。

2.1.3 不同催化劑對合成中間體（1）反應時間的影響 以乙二醇為溶劑，反應溫度130℃，2-氨基-4 氯苯并噻唑與水合肼的原料配比為1∶8，探討了不同催化劑對合成中間體的反應影響，通過TLC 跟蹤反應進程，其結果見表2。

表2 不同催化劑對合成中間體（1）反應時間的影響Tab.2 Effect of different catalysts on reaction time of synthetic intermediate（1）

由表2 可知，在其他反應條件一致的情況下，不同催化劑對合成中間體的反應進程影響不一樣，不加催化劑和加濃H2SO4為催化劑均未出現產物點，而以HCl 為催化劑時，反應可進行，說明HCl 是合適的催化劑。可能的原因是在酸性條件下，肼基具有較強的親電性，有利于親電取代反應，而硫酸與肼形成的肼鹽由于空間位阻大而不利于反應[10]。

2.2 目標化合物3a～3d 反應結果

合成目標化合物3a～3d 的反應時間、反應溫度、收率和物理性質見表3。

由表3 可知，中間體2-肼基-4-氯苯并噻唑與不同的醛或酮發(fā)生反應時，醛比酮更容易發(fā)生反應，反應時間短且收率較高。

表3 合成產物3a～3d 的反應條件、收率和物理性質Tab.3 Reaction conditions, yields and physical properties of synthetic products 3a～3d

3 結論

以乙二醇為溶劑，2-氨基-4 氯苯并噻唑為原料與過量的水合肼發(fā)生縮合反應生成中間體2-肼基-4-氯苯并噻唑，通過對溶劑的篩選、反應溫度的探討和催化劑對合成中間體的影響，得到了合成中間體的最佳反應條件，然后將中間體分別與2,3-二甲氧基苯甲醛、2-羥基-1-萘甲醛、7-溴-3,4-二氫萘-1（2H）-酮、鄰香草醛反應，合成4 種新型的苯并噻唑類席夫堿（3a～3d），并對所合成的目標化合物進行了IR、1H NMR、13C NMR 和MS 結構鑒定和表征，并得以確認。