2-（苯乙炔基）煙堿醛的合成研究*

李 玲，王小林，白文輝，周笑笑，吳 娟，劉 斌

（陜西國際商貿學院 醫藥學院，陜西 西安712046）

吡啶是一類重要的芳香含氮雜環化合物，廣泛的存在于各種天然產物結構中，例如植物來源的煙堿[1]、海洋來源天然產物Cortistatin A[2]及Manzamine A[3]、動植物來源的維生素B6 等[4]。吡啶衍生物被大量的應用于材料化學[5]、配位化學[6]、不對稱催化等領域[7]。尤其是在藥物活性研究方面，吡啶衍生物表現出良好的抗菌、消炎、殺蟲等作用[8-10]。2-（苯乙炔基）煙堿醛是一種結構特殊的吡啶衍生物，結構上是煙堿醛的吡啶C2位置上的氫原子被苯乙炔基取代，該分子結構中含有吡啶、醛基、炔基、苯環4 個活性片段，可以發生不同的化學反應，從而可以用于構建多種結構復雜的雜環化合物[11-13]。

為了研究2-（苯乙炔基）煙堿醛作為合成中間體在構建新的雜環活性分子骨架方面的應用，本研究以2-氯煙堿醛和苯乙炔為原料，通過一步Sonogashira 偶聯反應，合成目標化合物2-（苯乙炔基）煙堿醛，產物結構通過波譜方法表征，并研究確定該偶聯反應的適宜條件，為2-（苯乙炔基）煙堿醛的合成提供可參考的工藝方法。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

2-氯煙堿醛、苯乙炔、N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺（泰坦生物科技有限公司）；三苯基膦（PPh3）、CuI、雙三苯基膦二氯化鈀（Pd（PPh3）2Cl2）（阿拉丁試劑有限公司）；柱層析硅膠（300～400 目 青島海洋化工廠）；其它所有試劑均為市售分析純。

AV400 型核磁共振儀（CDCl3為溶劑，TMS 為內標，德國Bruker 公司）；Ultima Global Spectrometer型質譜儀（ESI 源，美國Waters 公司）。

1.2 合成方法

1.2.1 2-(苯乙炔基)煙堿醛的合成路線

圖1 2-（苯乙炔基）煙堿醛的合成路線Fig.1 Synthetic route of 2-（phenylethynyl）nicotinaldehyde

1.2.2 2-（苯乙炔基）煙堿醛的合成 無水無氧并通入N2保護條件下，在50mL 的三口瓶中加入2-氯煙堿醛1.41g（10.0 mmol）、N,N-二甲基甲酰胺（10mL）、三乙胺（15mL）、苯乙炔1.84g（18.0mmol）、CuI 229mg（1.2mmol）、三苯基膦787mg（3.0mmol），攪拌均勻后再加入雙三苯基膦二氯化鈀421mg（0.6mmol），反應體系回流條件下反應10h，TLC 監控反應結束后，反應體系降至室溫，加入飽和食鹽水30mL，再用乙酸乙酯（3×30mL）萃取，合并有機相后用無水Na2SO4干燥、減壓旋蒸，粗品經硅膠柱層析分離純化（V石油醚∶V乙酸乙酯=15∶1），得到紅色固體1.42g，收率68.8%。1H NMR（400MHz,CDCl3）δ:10.68（s,1H）,8.89～8.78（m,1H）,8.23（d, J=7.9Hz, 1H）, 7.65（d, J=6.7Hz, 2H）,7.43（dd,J=9.5,5.0Hz,4H）。ESI-MS[M+1]+m/z 208.13。

2 結果與討論

2.1 物料比對產物收率的影響

2-氯煙堿醛與苯乙炔發生Sonogashira 偶聯反應，在反應過程中，需要注意除氧環境，防止三苯基膦氧化失活以及減少部分苯乙炔自身氧化偶聯副反應的發生。由于反應中苯乙炔之間不可避免的會發生部分偶聯副反應，所以在投料時，使苯乙炔過量可以盡量使2-氯煙堿醛反應完全。按照1.2.1 的反應條件，考察反應物料比即n(苯乙炔)∶n(2-氯煙堿醛)對產物收率的影響，結果見表1。

表1 物料比對產物收率的影響Tab.1 Effect of mole ratio on the yield of product

由表1 可見，當n(苯乙炔)∶n(2-氯煙堿醛)=1.8∶1 時，產物收率最高達到68.8%。所以選擇適宜的物料比n(苯乙炔)∶n(2-氯煙堿醛)=1.8∶1。

2.2 Pd（PPh3）2Cl2 用量對產物收率的影響

Sonogashira 偶聯反應中，鈀催化劑用量對反應影響較大。按照1.2.1 的反應條件，考察Pd（PPh3）2Cl2的用量即n(Pd(PPh3)2Cl2)∶n(2-氯煙堿醛)對產物收率的影響，結果見表2。

表2 Pd（PPh3）2Cl2 用量對產物收率的影響Tab.2 Amount of Pd（PPh3）2Cl2 on the yield of product

研究發現，當n(Pd(PPh3)2Cl2)∶n(2-氯煙堿醛)=0.06∶1 時，產物收率最高為68.8%，增加催化劑用量，產物收率沒有明顯增加，而減少催化劑用量，收率明顯降低。所以確定鈀催化劑的適宜用量為n(Pd(PPh3)2Cl2)∶n(2-氯煙堿醛)=0.06∶1。

2.3 反應溫度及時間對產物收率的影響

按照1.2.1 的反應條件，考察反應溫度和反應時間對產物收率的影響，結果見表3。

表3 反應溫度和時間對產物收率的影響Tab.3 Effect of reaction temperature and times on the yield of product

通過考察3 個反應溫度（50、75℃、回流溫度）發現，首先，設定反應時間為12h，當反應溫度為50℃時，TLC 顯示產物微量（沒有純化計算收率），當反應溫度升高到體系回流時，收率達到68.1%。然后固定反應溫度為回流溫度，考察反應時間，發現適宜的反應時間為10h，增加反應時間收率沒有明顯變化，但是縮短反應時間，產物收率明顯降低。所以確定適宜的反應溫度為回流溫度，反應時間為10h。

2.4 溶劑比例對產物收率的影響

在Sonogashira 偶聯反應中，加入有機堿TEA 具有兩方面作用：（1）作為縛酸劑可以中和氯代反應產生的HCl，提供堿性環境；（2）充當溶劑。考察溶劑DMF 和TEA 的體積比即V(DMF)∶V(TEA)對產物收率的影響，結果見表4。

表4 溶劑比例對產物收率的影響Tab.4 Effect of solvent volume ratio on the yield of product

考慮到DMF 沸點較高，所以選擇TEA 為主要反應溶劑，考察發現，當兩者體積比V(DMF)∶V(TEA)=1.0∶1.5 時產物收率最高，所以確定適宜的溶劑體積比為V(DMF)∶V(TEA)=1.0∶1.5。

2.5 目標化合物的TLC 及1H NMR 結構分析

該反應過程通過TLC（薄層層析法）監測，圖2是反應結束后的TLC 圖，展開劑用石油醚/乙酸乙酯，體積比10∶1，左側的點為原料2-氯煙堿醛對照點，其Rf值約為0.4。右側為反應體系展開情況，可以看出原料基本反應完全，產物極性略大于原料2-氯煙堿醛，其Rf值約為0.36。反應體系中極性最小的點Rf值約為0.7，推測是兩分子苯乙炔的偶聯產物。

圖2 TLC 監測反應圖Fig.2 TLC of reaction

目標化合物的核磁共振氫譜（圖2）中，δ 10.68（s, 1H）為醛基氫，剩余的4 個化學位移所表示的氫δ 8.89～8.78（m, 1H）；δ 8.23（d, J=7.9Hz, 1H）；δ 7.65（d, J=6.7Hz, 2H）；δ 7.43（dd, J=9.5, 5.0Hz, 4H）均為芳香氫（吡啶環和苯環上的氫）。

圖3 2-（苯乙炔基）煙堿醛的核磁共振氫譜Fig.3 1H NMR of 2-（phenylethynyl）nicotinaldehyde

3 結論

本文報道2-（苯乙炔基）煙堿醛的合成、表征及工藝研究。以2-氯煙堿醛和苯乙炔為原料，在雙三苯基膦二氯化鈀催化作用下，發生Sonogashira 偶聯反應，得到目標化合物，產物結構通過1H NMR 和MS表征。并確定該偶聯反應最佳條件為：物料比n(苯乙炔)∶n(2-氯煙堿醛)=1.8∶1；鈀催化劑用量為n(雙三苯基膦二氯化鈀)∶n(2-氯煙堿醛)=0.06∶1；反應溶劑為DMF 和TEA 的混合液（V∶V=1∶1.5）；回流反應10h，產物收率為68.8%。該工藝反應時間短、收率高，為2-（苯乙炔基）煙堿醛及其衍生物的合成提供可行的工藝方法。