仙靈骨葆膠囊治療絕經后骨質疏松癥療效和安全性的Meta分析

徐國柱，王建偉，王申

(1.長興縣中醫院，浙江 長興 313100；2.浙江中醫藥大學，浙江 杭州 310053)

絕經后骨質疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMOP)屬于原發性骨質疏松癥，是一種以雌激素水平降低、骨結構改變、骨量丟失及骨折風險增高為主要特征的代謝性骨病[1-2]。相關研究表明，30%～60%的絕經期婦女患有PMOP[3]。PMOP患者多合并焦慮、抑郁等癥狀，且發生骨折后殘疾率較高，身心健康受到嚴重影響[4-6]。西醫治療PMOP多采用鈣劑、維生素D、雙膦酸鹽、降鈣素、雌激素等藥物，多數藥物療效確切，但存在誘發心血管疾病、增加子宮內膜癌或乳腺癌患病等風險[7-13]。仙靈骨葆膠囊包含淫羊藿、補骨脂、生地黃、丹參、知母、續斷等多種藥物，具有活血通絡、強筋壯骨等功效。相關研究表明，仙靈骨葆膠囊能夠促進骨細胞增殖，并參與骨形成、骨吸收、免疫、血管生成等相關信號通路的調節，從而改善骨骼微循環、提高骨密度[14-15]。近幾年關于仙靈骨葆膠囊聯合骨化三醇或鈣劑治療PMOP的臨床研究日益增多，為了系統評價仙靈骨葆膠囊治療PMOP的臨床療效和安全性，我們采用Meta分析進行了相關研究，以期為中醫藥在PMOP治療中的應用和推廣提供可靠的循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索應用計算機檢索PubMed、Embase、The Cochrane Library、中國知網和萬方數據庫中關于仙靈骨葆膠囊治療PMOP對比研究的文獻，檢索時限均為建庫至2020年12月。英文檢索詞包括“Xianling Gubao capsules”，中文檢索詞包括仙靈骨葆膠囊、骨質疏松。

1.2 文獻篩選根據文獻納入和排除標準對檢索到的文獻進行篩選。

1.2.1文獻納入標準 ①國內外公開發表的隨機對照試驗文獻；②研究對象為PMOP患者；③聯合治療組采用仙靈骨葆膠囊聯合骨化三醇或鈣劑治療，對照組采用單純骨化三醇或鈣劑治療；④結局指標包括治療有效率、股骨頸骨密度、大轉子骨密度、胸腰椎骨密度、不良反應發生率。

1.2.2文獻排除標準 ①聯合治療組或對照組使用除仙靈骨葆膠囊以外的其他中藥或提取物治療的文獻；②無法獲取全文的文獻；③無明確的結局指標或療效評價標準的文獻；④研究數據不完整的文獻；⑤重復發表的文獻。

1.3 數據提取與亞組分組由2名研究人員分別獨立進行數據提取，提取的主要數據包括第1作者、文獻發表時間、樣本量、干預措施、患者年齡、治療時間、結局指標等。結局指標包括治療有效率、股骨頸骨密度、股骨大轉子骨密度、腰椎骨密度、不良反應等。不良反應包括頭痛、頭暈、胃腸反應、肝功能損害、過敏、腎功能損害、出血等。根據聯合使用藥物是否為骨化三醇將聯合治療組進一步分為聯合骨化三醇治療組和聯合非骨化三醇藥物治療組2個亞組，進行亞組分析。

1.4 文獻質量評價由2名研究人員根據Cochrane手冊從隨機分配方法、分配隱藏、盲法、結果數據的完整性、選擇性報告結果和其他偏倚6個方面進行評價，出現分歧時協商解決，必要時與第3名研究人員協商，直至結果統一。

1.5 數據統計采用Revman5.3軟件進行數據統計分析。采用統計量I2評價研究間的異質性，I2>50%為具有異質性。若各研究之間具有異質性，則采用隨機效應模型；若各研究之間不具有異質性，則采用固定效應模型。治療有效率、不良反應發生率以RR作為綜合效應量，股骨頸骨密度、股骨大轉子骨密度、腰椎骨密度均以SMD作為綜合效應量。檢驗水準α=0.05。采用漏斗圖分析發表偏倚情況。

2 結 果

2.1 文獻篩選結果共檢索到917篇文獻，通過逐層篩選，最終納入11篇文獻[16-26]，共涉及730例患者。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.2 文獻質量評價結果納入的11篇文獻均采用隨機分組，其中2篇[20-21]說明了具體隨機分組方法，所有研究均未提及分配隱藏和盲法。納入研究的偏倚風險評價結果見圖1。

圖1 納入研究的偏倚風險評估結果

2.3 Meta分析結果

2.3.1治療有效率 共有8篇文獻[16,19-20,22-26]對2組患者的治療有效率進行了比較。各項研究之間不具有異質性(I2=0%)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示聯合治療組患者的治療有效率高于對照組[RR=1.29，95%CI(1.19，1.39)，P=0.000]；亞組分析結果顯示，聯合骨化三醇治療組和聯合非骨化三醇藥物治療組患者的治療有效率均高于對照組[RR=1.23，95%CI(1.11，1.37)，P=0.000；RR=1.32，95%CI(1.19，1.46)，P=0.000]；見圖2。

圖2 治療有效率的Meta分析森林圖

2.3.2股骨頸骨密度 共有9篇文獻[16,18-23,25-26]對2組患者的股骨頸骨密度進行了比較。各項研究之間具有異質性(I2=83%)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示聯合治療組患者的股骨頸骨密度高于對照組[SMD=0.89，95%CI(0.47，1.32)，P=0.000]；亞組分析結果顯示，聯合骨化三醇治療組和聯合非骨化三醇藥物治療組患者的股骨頸骨密度均高于對照組[SMD=0.55，95%CI(0.05，1.04)，P=0.030；SMD=1.18，95%CI(0.57，1.80)，P=0.000]；見圖3。

圖3 股骨頸骨密度的Meta分析森林圖

2.3.3股骨大轉子骨密度 共有4篇文獻[16,20,23,26]對2組患者的股骨大轉子骨密度進行了比較。各項研究之間不具有異質性(I2=33%)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示聯合治療組患者的股骨大轉子骨密度高于對照組[SMD=0.74，95%CI(0.51，0.98)，P=0.000]；亞組分析結果顯示，聯合骨化三醇治療組和聯合非骨化三醇藥物治療組患者的股骨大轉子骨密度均高于對照組[SMD=0.81，95%CI(0.52，1.10)，P=0.000；SMD=0.62，95%CI(0.22，1.02)，P=0.002]；見圖4。

圖4 股骨大轉子骨密度的Meta分析森林圖

2.3.4腰椎骨密度 共有9篇文獻[17-18,20-26]對2組患者的腰椎骨密度進行了比較。各項研究之間具有異質性(I2=78%)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示聯合治療組患者的腰椎骨密度高于對照組[SMD=0.75，95%CI(0.37，1.13)，P=0.000]；亞組分析結果顯示，聯合骨化三醇治療組和聯合非骨化三醇藥物治療組患者的腰椎骨密度均高于對照組[SMD=0.72，95%CI(0.13，1.30)，P=0.020；SMD=0.77，95%CI(0.23，1.30)，P=0.005]；見圖5。

圖5 腰椎骨密度的Meta分析森林圖

2.3.5不良反應發生率 共有4篇文獻[16,20-21,24]對2組患者的不良反應發生率進行了比較。各項研究之間具有異質性(I2=0%)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示2組患者的不良反應發生率比較，差異無統計學意義[RR=0.65，95%CI(0.35，1.20)，P=0.170]；亞組分析結果顯示，仙靈骨葆膠囊聯合骨化三醇治療組、聯合非骨化三醇藥物治療組患者的不良反應發生率與對照組比較，差異均無統計學意義[RR=0.42，95%CI(0.15，1.13)，P=0.090；RR=0.91，95%CI(0.41，2.00)，P=0.810]；見圖6。

圖6 不良反應發生率的Meta分析森林圖

2.4 敏感性和發表偏倚分析結果依次剔除1篇文獻進行敏感性分析，結果無明顯改變。利用治療有效率和股骨頸骨密度分別作發表偏倚分析，漏斗圖均顯示各研究點分布不對稱，提示可能存在發表偏倚(圖7、圖8)。

圖7 基于治療有效率的發表偏倚漏斗圖

圖8 基于股骨頸骨密度的發表偏倚漏斗圖

3 討 論

PMOP又稱I型原發性骨質疏松癥，多發生于女性絕經后5～10年。絕經后女性雌激素水平降低，雌激素對破骨細胞的抑制作用減弱，導致破骨細胞數量增加、活性增強，骨吸收增加，進而誘發骨質疏松[7]。雌激素替代治療能夠通過抑制骨吸收增加骨密度、改善骨質疏松，但研究表明該療法存在增加患乳腺癌的風險[27-28]。臨床進行抗骨質疏松治療多采用骨化三醇、維生素D、鈣劑等藥物，療效顯著；但Zhao等[29]研究發現，補充鈣劑或維生素D并不能降低骨質疏松患者發生骨折的概率，而過量補充維生素D反而會增加其骨折發生的風險。

PMOP屬中醫學“骨痿”“骨枯”范疇，其病因病機為腎失蘊藏、脾失運化、肝失調達，致全身氣血不能營養筋骨肌肉[30]。中醫藥在防治PMOP方面具有其獨特的優勢，臨床采用中藥治療PMOP多以補肝益腎、活血化瘀藥物為主。淫羊藿是仙靈骨葆膠囊的君藥，相關研究分析了91首驗方的藥物組成，在出現的110味中藥中，淫羊藿的用藥頻次最高[31]。淫羊藿又名仙靈脾，味辛性溫，歸肝經、腎經，具有補腎壯陽、祛風除濕的作用。淫羊藿治療PMOP的主要有效成分包括淫羊藿苷、淫羊藿素等黃酮類物質[32]。目前淫羊藿治療PMOP的作用機制尚不清楚，其可能通過增加骨保護素的表達抑制破骨細胞的分化和成熟，進而抑制骨吸收[33]；亦有研究發現淫羊藿苷能夠增加成骨細胞雌激素β受體的表達，提高雌激素水平，進而發揮治療PMOP的作用[34]。我們對采用仙靈骨葆膠囊聯合骨化三醇或鈣劑治療PMOP的隨機對照試驗進行了Meta分析，結果顯示仙靈骨葆膠囊聯合骨化三醇或鈣劑治療PMOP的臨床療效優于單純骨化三醇或鈣劑治療，提示仙靈骨葆膠囊在治療PMOP過程中發揮了重要作用。

本研究存在以下問題：①納入文獻均為國內研究，且樣本量較少；②隨機對照試驗均未提及分配隱藏和盲法，均為中低質量文獻，可能存在發表偏倚；③納入研究的隨訪時間為1～6個月，缺少長期隨訪數據，且未納入骨折、死亡發生情況等指標。高質量的臨床研究離不開高質量的長期隨訪數據，對于仙靈骨葆膠囊治療PMOP的療效評估需納入骨折、死亡發生情況等指標。此外，對于隨機對照試驗的設計，應注重隨機方法的選擇、盲法設計以及納入和排除標準的制定等，從而提高研究結果的準確性和可靠性。

本研究結果顯示，仙靈骨葆膠囊治療PMOP的療效較好，且較為安全。但關于單純仙靈骨葆膠囊治療PMOP的臨床療效，尚缺少相關臨床試驗證據，仍需開展大樣本、高質量的隨機對照基礎實驗以提供更加嚴謹、可靠的數據資料。