1例亞急性肝衰竭繼發肝硬化患者非腫瘤性CA19-9水平顯著升高

王春妍 張彥 郭遠強 文君 李嘉

董某，男性，41歲，主因乏力、厭食、尿黃、發熱1周于2016年5月23日入院。患者于發病前1周前無明顯誘因出現乏力，伴周身酸懶，厭食，伴厭油膩，尿色加深至濃茶水色，同時出現發熱，體溫最高達37.6 ℃，伴畏寒，未予特殊處置體溫可降至正常，無其他伴隨不適，就診于外院，查肝功能異常，收入院治療。入院查體：體溫36.5 ℃，神志清楚，精神可，皮膚鞏膜中度黃染，未見肝掌及蜘蛛痣，心肺聽診未聞及異常，腹平軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，腹部移動性濁音陰性，雙下肢無水腫。否認高血壓、心臟病史，否認糖尿病、腦血管疾病病史，否認肝炎、結核、瘧疾病史，否認手術、外傷、輸血史，否認食物、藥物過敏史。否認家族性遺傳病史。發病前無明確肝損藥物應用史。外院化驗檢查：肝功能(2016.5.23)：ALT 1 054 U/L，AST 244 U/L，Alb 38.4 g/L，TBil 154 μmol/L。HBV血清標志物(2016.5.23)：HBsAb陽性，HBsAg、HBeAg、HBeAb、HBcAb陰性。入院后，予以診斷急性肝炎 病因未定。

入院后各項檢查結果回報：血常規(2016.5.24)：白細胞計數8.31×109/L,中性粒細胞計數4.21×109/L,血紅蛋白濃度165 g/L，血小板148×109/L。腹部彩超(2016.5.24)：肝、胰、脾未見異常，膽囊情況結合臨床，雙腎未見明顯異常。自身抗體(2016.5.24)：抗dsDNA抗體陽性，余均陰性。甲狀腺功能(2016.5.24)未見異常，肝硬度(2016.5.24)9.8 KPa，肝臟四維彈性(2016.5.24)F1，肝功能(2016.5.24)ALT 2 203 U/L，AST 1 032 U/L，GGT 212 U/L，ALP 186 U/L，Alb 38.9 g/L，TBil 162.6 μmol/L，DBil 137.9 μmol/L ,凝血功能(2016.5.24)15.9 s，INR 1.28。病毒分型(2016.5.24)均陰性，CMV-DNA(2016.5.24)<400 copies/mL，EMV-DNA(2016.5.24)<400 copies/mL,予保肝降酶退黃促肝細胞再生對癥治療。

雖經積極治療，患者不適癥狀明顯，黃疸逐漸加深，仍存在乏力、厭食，出現腹脹，6月5日復查肝功能ALT 546 U/L,AST 500 U/L,GGT 95 U/L,ALP 114 U/L,Alb 36.8 g/L,TBil 386.2 μmol/L,DBil 309.6 μmol/L ,凝血酶原時間19.2 s，INR 1.60。依據2018年版肝衰竭診治指南，此患者予以診斷亞急性肝衰竭 原因不明[1]，在內科保肝降酶退黃基礎上，于6月5日行血液凈化治療。經5次血液凈化治療，患者癥狀緩解，復查腹部彩超(2016.6.17)：肝臟形態大小正常，包膜光滑，肝實質回聲均勻，肝內管道顯示清晰，膽囊輪廓顯示欠清，壁明顯分離，腔內透聲差，雙腎未見明顯異常。6月19日復查黃疸較前未見升高，凝血功能恢復正常，停用血液凈化治療，繼續內科保守治療。

因患者住院期間黃疸持續不退，數次查CA19-9水平逐漸明顯升高，為除外消化系統腫瘤情況，患者于天津市某綜合醫院行腹部核磁(2016.7.18)：肝右葉S7結節，肝左葉S2小囊腫，未提示消化系統腫瘤。PET-CT(2016.7.24)檢查，結果提示 1.雙肺尖，左肺下葉局限性氣腫，雙肺下葉局限性不張，雙側胸膜增厚；2.雙側肺門區及縱膈內多發淋巴結，代謝增高，考慮炎癥；3.肝門區、腹膜后腹主動脈旁、腸系膜區多發小淋巴結，代謝未見異常；4.肝左葉S2小囊腫，脾大，前列腺增生伴鈣化；5.中軸骨代謝彌漫增高，考慮反應性改變，未出現腫瘤性病灶。

經繼續治療，患者肝功能明顯改善，發病2月余復查ARFI(2016.8.5)：F4，肝硬度(2016.8.5)：24.6 KPa，胃鏡示(2016.8.5)：食管靜脈曲張(輕度)，門脈高壓性胃病，慢性非萎縮性胃炎，超聲內鏡(2016.8.5)：食管黏膜下、食管周圍、食管旁靜脈曲張，胃底周圍、旁靜脈曲張。腹部CT(2016.8.18)提示考慮肝硬化，食管胃底靜脈曲張，肝內多發小囊腫，脂肪肝？肝水腫？右腎小囊腫，腹腔內及腹腔后多發小淋巴結。依據上述檢查結果，明確診斷為肝硬化。其肝功能、凝血功能及CA19-9、AFP水平變化見表1。

表1 肝功能、凝血功能及CA19-9、AFP水平變化

經治療，患者肝功能明顯恢復，于2016.8.30肝穿病理：肝穿組織中度炎癥G3重度纖維化S4伴淤膽及輕度脂肪變性，不除外藥物(或肝毒)性肝損傷可能性大。將患者肝臟病理送至復旦大學病理會診，結果回報：肝穿刺標本相當于10余個小葉范圍，小葉結構紊亂，小葉內散在點灶狀壞死，肝細胞脂肪變性，以小泡為主，肝細胞內膽汁淤積伴毛細膽管擴張膽栓形成，門管區中度炎癥水腫伴界面肝炎，小膽管擴張膽汁淤積伴膽栓形成，炎癥壞死區可見嗜酸性白細胞浸潤。Masson染色顯示網狀支架廣泛塌陷，纖維間隔形成及個別假小葉形成。提示亞急性肝衰竭繼發早期肝硬化伴重度膽汁淤積，高度懷疑由DILI所致。

討論CA19-9 是一種黏蛋白型的糖類抗原，首次被 Koprowski 等于1979年從人結腸癌細胞株中提取出來，在血清中它以唾液黏蛋白形式存在，分布于正常胎兒胰腺、膽囊、肝、腸和正常成年人胰腺、膽管上皮等處，是存在于血液循環的胃腸道腫瘤相關抗原，作為腫瘤標志物被廣泛運用于消化道腫瘤的診斷及預后判斷。但有大量研究發現，CA19-9 在某些良性疾病中也可以升高，包括肝臟疾病(原發性硬化性膽管炎、原發性膽汁性膽管炎、慢性肝炎)、阻塞性黃疸、胰腺炎等[2-4]。國外有研究報道血清糖類抗原19-9水平與肝臟炎癥程度輕重及肝臟纖維化程度密切相關[5]。

此例患者以不明原因肝功能異常入院，入院后病情進展迅速，出現肝臟功能衰竭，并繼而進展至肝硬化。肝穿結果提示其發生原因可能與藥物有關。隨著病情迅速進展，患者CA19-9水平也明顯升高，最高可達775.3 U/mL，且黃疸持續不退，一度認為與腫瘤相關，先后行腹部CT、腹部核磁及PET-CT檢查后排除消化系統腫瘤，后期隨著患者肝功能恢復，CA19-9水平逐漸下降至正常。

CA19-9在良性疾病中升至如此高的水平，尚不多見。其與AFP非癌性水平升高意義相似，提示肝臟損傷程度重，存在肝細胞再生及組織纖維化的可能，后期出現肝硬化可能性大，應及早預估患者病情發展并積極予以干預。