索磷布韋聯合維帕他韋在慢性HCV感染患者中的治療效果

劉陽 許莉 馮友成 蔣勝昌

HCV為單股正鏈RNA包膜病毒，可引起丙型肝炎，導致肝硬化和肝細胞受損，甚至演化為肝細胞癌[1]。該病毒基因組包含10個非結構蛋白和結構蛋白。其中，非結構蛋白參與病毒生命周期的發展，起到調控的作用，而其中的NS5A、NS5B和NS3/4A是目前抗HCV藥物臨床研究的主要研究靶點[2]。索磷布韋(SOF)是HCV核苷酸類似物NS5B聚合酶抑制劑，而維帕他韋(VEL)是二代NS5A抑制劑，SOF和VEL兩者聯合應用無交叉耐藥現象，副作用小，并且表現出協同作用[3]。由SOF和VEL聯合的復合片劑 SOF/VEL是我國第一個被批準用于治療基因 1-6 型慢性丙型肝炎的口服聯合藥物[4]。因此，本研究選取2018年11月至2019年10月我院收治的72例用SOF/VEL 藥物治療的慢性HCV感染患者作為研究對象，觀察SOF/VEL 藥物治療效果和臨床反應，現報道如下。

資料與方法

一、研究對象

本研究在我院感染科2018年11月至2019年10月收治的72例慢性HCV感染患者為研究對象，其中男性患者39例，女性33 例；年齡分布在25～70歲，平均年齡為(45±3.18)歲；未曾受過治療患者45例，曾經受過治療患者27例；患者中包含肝硬化代償期5例，肝硬化失代償期3例；收錄患者基因型1b為 型43例(63%)，2a 型18例(25%)，3型8例(11%)，6型1例(1%)，HCV RNA(lg值)在5.5～6.9之間。患者知曉本項目研究內容，并簽署書面知情同意書。

納入標準：患者符合2015年《丙型肝炎防治指南》診斷標準，并經本院醫學倫理委員會審核通過；年齡在18～75歲。

排除標準：孕期和哺乳期婦女；經治患者；吸毒患者；伴心腦血管疾病、酒精肝和惡性腫瘤患者；中途放棄治療者；臨床資料不全者；研究藥物過敏史或藥物過敏體質者。

二、方法

(一)治療方法 所有患者確診后均口服SOF/VEL片劑，每日1次，療程為12周，同時根據患者自身情況采取相應的對癥治療方法，治療結束后隨訪12 周。SOF/VEL(Gilead)每片劑含索林布韋400 mg和維帕他韋100 mg。檢測患者外周血生化指標，同時，記錄不良反應的發生率。

三、統計學分析

結 果

一、生化學應答

患者治療前及治療第4周和治療第12周肝功能水平變化如表1所示。其中，治療第4周后血清AST、ALT、TBil水平較治療前均明顯下降(P<0.05)；持續治療第12周肝功能水平較第4周均降低，肝功能指標保持在正常范圍。APRI指數在患者治療的第4周和第12周也明顯下降(P<0.05)。

表1 患者治療前后肝功能水平變化

二、病毒學應答

抗病毒治療2周時42例(57%)慢性HCV感染患者HCV RNA 低于最低檢測下限(15 IU/mL)，在繼續治療4周、8周和12周時低于HCV RNA檢測下限的患者分別達到64例(89%)、69例(96%)和70例(97%)；不同基因型之間病毒學應答差異性見表2，其中療程結束后12W，分別有18例(100%)2型、43例(96%)1b型、6例(75%)3型患者獲得SVR。

表2

三、安全性評價

在治療期間所有患者完成治療，其中46(64%)例患者出現不良反應，常見的不良反應為頭痛15例(22%)、疲勞11例(19%)、惡心8例(11%)、咳嗽6例(8%)、易怒5例(7%)、失眠4例(5%)。治療過程中沒有患者出現急性排斥反應，無死亡發生。

討 論

HCV感染可導致慢性肝炎和肝纖維化，甚至可演化為肝硬化或肝細胞癌，在病毒復制的過程中起到至關重要的作用[5，6]。SOF是可被NS5B 聚合酶識別并嵌入HCV RNA 內進而終止HCV的病的毒復制過程，在SOF抗病毒治療中具有至關重要的作用[8-9]。相關研究表明，SOF具有抗病毒能力強，治療基因型廣泛、對人體毒性小、耐藥率低等優點[10-11]。本研究中收治的4種類型慢性HCV感染患者均在治療結束后得到一定的恢復，這一結果與國內外研究相一致[12]。同時相關研究表明，SOF/VEL治療慢性丙型肝炎患者12周后持續的病毒學應答高達91以上，其中1型患者占總患病人數的65%以上[13-14]。SOF聯合VEL在丙型肝炎臨床治療中效果顯著，其不僅提高了SVR，還縮短了治療周期，本研究納入72例慢性HCV感染患者，在治療第4周時迅速獲得較高病毒學應答為89%，持續治療至12周高達97%，停藥觀察4周和12周后其SVR依舊為96%，其中1b型和2a型SVR高達97 %以上，并未受患者肝硬化狀態和曾經是否接受過治療的影響。

本研究中，患者治療4周后肝功能ALT、AST、TBil水平明顯得到恢復。這表明SOF/VEL在丙型肝炎臨床治療中，患者肝功能得到明顯改善，該研究結果與國外相關研究結果類似[15-16]。國內外相關研究表明，SOF與VEL聯合用藥無交叉耐藥現象，患者治療中不良反應小，依從性良好，具有協同作用[17]。相關研究表明，SOF/VEL治療慢性丙型肝炎患者可提高對患者的安全性[18]。在該研究治療中，患者無嚴重不良反應，均完成治療，其中常見的表現為頭痛(22%)、疲勞(19%)、惡心(11%)、咳嗽、易怒及失眠等輕微不良反應，多見于1周內，在治療3周后患者的這些反應將逐步減輕。國外相關研究中指出，在聯合應用SOF/VEL治療中曾有患者血紅蛋白水平 <10 g/dL和膽紅素增加[19]，但在本治療過程中尚未遇見。

綜上所述，SOF/VEL用于丙型肝炎的治療具有良好的耐受性，對治療HCV感染患者1b、2a和3型均產生有效性，早期療效顯著，可明顯促進HCV RNA轉陰，不良反應發生率降低且均為輕微反應，臨床用藥安全性較高，其臨床價值值得肯定，值得進一步推廣使用。但是本研究患者數量不足，不能對不同基因型和多重感染患者進行進一步分析探討。因此，在SOF/VEL臨床治療上需要擴大樣本量和特殊患者人群進行長期臨床觀察研究。