論著與臨床GJB2通過AMPK/mTOR信號(hào)通路促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞惡性增殖

王洪萍，劉嬌，尚憲平，劉文鳳

宮頸癌是僅次于乳腺癌和直腸癌的全球第三大惡性腫瘤，每年有569 000例新發(fā)病例[1-2]。2018年發(fā)生13 000例新發(fā)病例和4 100例宮頸癌死亡[3]。人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)感染與大多數(shù)宮頸癌病例相關(guān)，其中HPV 16和18被確定為最致癌的亞型，分別占病例的50%和10%以上[4]。單磷酸腺苷(adenosine monophosphate,AMP)激活的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)最初被鑒定為一種負(fù)性調(diào)節(jié)脂質(zhì)合成代謝的幾種關(guān)鍵酶的絲氨酸/蘇氨酸激酶。 同時(shí)，AMPK被認(rèn)為是主要的能量感應(yīng)激酶，可以激活多種細(xì)胞生物中的各種分解代謝過程，例如葡萄糖攝取和代謝，同時(shí)抑制多種合成代謝途徑，例如脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和碳水化合物的生物合成[5]。AMPK通過調(diào)節(jié)雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)活性在控制細(xì)胞生長、增殖和自噬中起著核心作用，而mTOR活性在癌細(xì)胞中一直處于失調(diào)狀態(tài)[6]。 mTOR是營養(yǎng)和生長因子輸入的中心調(diào)控者，可控制所有真核生物的細(xì)胞生長，其活性在大多數(shù)人類癌癥中受到異常調(diào)控[7]。目前鮮有關(guān)于AMPK/mTOR信號(hào)通路與GJB2的關(guān)聯(lián)研究，由研究提出AMPK是縫隙連接蛋白2(Gap Junction Protein Beta 2， GJB2)的有效調(diào)節(jié)劑[8]。GJB2是編碼間隙連接蛋白家族的成員，目前報(bào)道GJB2的突變主要與耳部疾病相關(guān)，GJB2突變是兒童遺傳性耳聾的最常見原因[9]。突變可以阻止有機(jī)溶質(zhì)的交換，但允許離子的自由交換[10]。皮質(zhì)醇支持細(xì)胞中的GJB2顯然對(duì)于谷氨酸的跨細(xì)胞運(yùn)動(dòng)特別重要。在缺乏GJB2的小鼠中，內(nèi)毛細(xì)胞附近的谷氨酸緩沖支持細(xì)胞發(fā)生凋亡，這很可能是由于它們無法通過間隙連接將谷氨酸分布到表達(dá)谷氨酰胺合酶的相鄰支持細(xì)胞而引起的[11]。……