2015—2019 年天津市醫療機構兒童新的和嚴重的藥品不良反應（事件）報告分析

劉 穎，王雨萍，白海蓬，宋立剛

（1.天津市藥品不良反應監測中心，天津 300191； 2.天津市兒童醫院，天津 300074； 3.天津市食品安全檢測技術研究院，天津 300308）

2019 年國家藥品不良反應監測系統共收到藥品不良反應（事件）報告（ADR 報告）151.4 萬份，其中≤14 歲兒童患者占10.2%［1］?！秶宜幤繁O督管理局關于藥品上市許可持有人直接報告不良反應事宜的公告》指出，ADR 報告范圍包括患者使用藥品出現的與用藥目的無關且無法排除與藥品存在相關性的所有有害反應，其中包括因藥品質量問題引起的或者可能與超適應癥用藥、超劑量用藥、禁忌癥用藥等相關的有害反應。兒童作為特殊用藥人群，組織器官及生理功能都還沒有發育成熟，對藥物更為敏感，耐受性較差，風險比成人更高，其用藥風險更需重點關注，特別是兒童新的和嚴重的ADR 需重點關注。本文對2015—2019 年天津市ADR 數據庫中醫療機構上報的兒童新的和嚴重的ADR 報告進行統計，對重點病例報告進行分析，以期為臨床兒童用藥安全提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 2015—2019 年天津市ADR 數據庫中醫療機構上報的≤14 歲兒童新的和嚴重的ADR 報告，且關聯性評價結果為“可能”、“很可能”和“肯定”的信息。

1.2 研究方法 對ADR 報告中報告類型、嚴重程度、患者年齡、體重、藥品通用名稱、劑型和ADR 名稱等內容進行標準化。其中報告類型和嚴重程度依據《藥品不良反應報告和監測管理辦法》進行判定。嚴重ADR 報告通過報告類型、不良反應名稱和不良反應過程描述等報告信息進行判斷。新的ADR 報告通過比較報告信息與藥品說明書進行判斷。超說明書用藥判斷標準是將報告信息與該企業藥品說明書進行對比，兩者不相符者判定為超說明書用藥。必要時通過查找文獻及咨詢臨床醫師或者藥師進行綜合判斷。

1.3 統計分析 采用Microsoft Excel 2016 軟件和手工檢索對數據進行統計和分析。

2 結果

2.1 基本情況 2015—2019 年天津市ADR 數據庫共收到醫療機構報告的≤14 歲兒童ADR 報告984 份。其中新的或嚴重的97 份，共涉及可疑藥品103 例次，占全部兒童報告的9.86%。其中嚴重的37 份，新的一般的60 份。嚴重的報告中新的嚴重的6 份（16.22%）。2015—2019 年天津市醫療機構兒童ADR 報告情況見表1。

表1 天津市醫療機構兒童不良反應/事件報告情況

2.2 性別和年齡情況 在97 份新的/嚴重的報告中男性58 例（59.79%），女性39 例（40.21%），男女比例為1.49∶1。占比最高的為3～6 歲兒童29 例（29.90%），見表2。

表2 年齡與性別分布

2.3 藥品劑型和給藥途徑 97 份報告共涉及藥品103 例次，其中6 份報告每份涉及2 個藥品。見表3。

表3 藥品劑型和給藥途徑

2.4 藥品種類及分布情況 根據《新編藥物學》（第17版）的藥品分類方法進行分類統計，引起ADR 的藥品主要有11 類72 種，排在前3 位的是抗感染藥物25 例次（24.27%），中藥及其提取物24 例次（23.30%）和抗腫瘤藥物20 例次（19.42%），見表4。

2.5 ADR 累及的系統/器官及主要臨床表現 97 份報告中不良反應表現累及多個系統/器官，涉及不良反應表現共計171 例次。其中排在前3 位的是消化系統40例次（23.39%），皮膚及其附件33 例次（19.30%）和全身性損害26 例次（15.20%），見表5。

續表4 藥品種類及主要藥品名稱

表5 ADR 累及的系統/器官及主要臨床表現

2.6 超藥品說明書使用情況 103 例次藥品中，超說明書使用的共計16 例次（15.53%）。其中超適應人群12 例次（11.65%），超適應證9 例次（8.73%），超劑量2例次（1.94%），見表6。

表6 超藥品說明書使用情況

3 討論

3.1 藥品劑型、給藥途徑 通過對97 份ADR 進行分析顯示，引發兒童新的/嚴重ADR 的藥品中，靜脈滴注的注射劑占52.43%，遠高于其他給藥途徑。與2019 年國家兒童藥品不良反應報告中，注射劑占比最高（77.6%）相一致。這可能與臨床上缺乏兒童適宜使用的滴劑、泡騰劑等劑型，從而注射劑應用較多有關［2］。靜脈給藥時藥物直接進入血液系統，血藥濃度迅速升高，造成危險性也相對較高；輸液速度沒有掌握好，速度過快；配伍不當；刺激性較強的藥物對血管的刺激性等都可能導致不良反應增多。

3.2 藥品不良反應與藥品種類 通過對藥品種類進行分析顯示，引起ADR 最多的為抗感染藥物，涉及17 個品種。排在第一位的是注射用頭孢曲松鈉，共發生7 例ADR，表現分別為血管神經性水腫2 例次，蕁麻疹2 例次，罕見的膽囊癥狀性頭孢曲松鈣鹽沉積和過敏樣反應各1 例次，聲音嘶啞1 例次，血尿1 例次和血小板減少1 例次。頭孢曲松鈉引起ADR 報告較多可能與其為非限制使用抗菌藥物，每日1 次，使用方便有關。排在第二位的為注射用阿奇霉素引起2 例ADR。其中1 例兒童3 歲，因肺炎使用注射用阿奇霉素出現了面色蒼白、大汗、喘息和心跳加快等癥狀。使用的劑量為10 mg/kg，滴注的濃度為1 mg/ml。該兒童改用口服阿奇霉素后未發生類似癥狀，這可能與兒童當時的感染狀態有關，也可能與注射液的滴速、pH 和微粒等有關。另1 例為6 歲兒童，因支氣管炎使用注射用阿奇霉素出現了嚴重的蕁麻疹。注射用阿奇霉素在我國兒科被廣泛應用，但其說明書標注在16 歲以下兒童和青少年中應用的療效與安全性尚未證實，兒童使用存在一定風險。對于輕癥且需要使用阿奇霉素進行治療時，推薦優先選擇口服的給藥方式，口服給藥無創傷，具有更好的依從性和經濟性，因此只有在病情嚴重或者胃腸道吸收發生障礙時考慮靜脈給藥，具體使用也可以參考《兒童阿奇霉素注射使用的快速建議指南》［3］。此外注射用頭孢唑肟鈉引起1 例兒童血尿、少尿，屬于新的嚴重的ADR。

排在第二位的是中藥及其提取物。近年來中藥使用越來越普遍，人們往往存在對中藥認識的誤區，認為中藥不良反應少甚至沒有，而2019 年天津市ADR 數據庫顯示藥品不良反應報告中中藥品種占20.17%，中藥安全性問題同樣需要警戒。目前很多中藥說明書不完善，給用藥安全帶來隱患，亟待企業根據臨床證據完善、修訂藥品說明書。國家藥品監督管理局于2020 年4 月30 日發布了《中藥注冊管理專門規定（征求意見稿）》，明確規定中藥說明書【禁忌】【不良反應】【注意事項】中任何一項在藥品上市五年后仍為“尚不明確”的，不予再注冊［4］。

排在第三位的藥品種類是抗腫瘤藥物，此類藥物毒性大，報告病例主要來源于本市一家血液病醫院。其中報告最多的為培門冬酶注射液7 例，引起嚴重的ADR包括過敏性休克和過敏樣反應各2 例次、靜脈竇血栓和胰腺炎各1 例次；引起新的ADR 低血糖1 例次。另外是甲氨蝶呤注射液6 例，引起腎臟損害6 例次、血壓升高2 例次和腦白質后部綜合癥1 例次。

3.3 累及的系統/器官及主要臨床表現 通過ADR 累及系統/器官進行分析顯示排在首位的是消化系統，主要臨床表現為惡心、嘔吐、腹痛、厭食、腹瀉和轉氨酶升高等。其中1 例新的嚴重的ADR 是利妥昔單抗引起的腸梗阻。該例兒童用利妥昔單抗治療肝移植術后出現的輕度急性排斥反應，但該適應證還沒有被我國藥品監督管理部門批準［5］，屬于超適應證用藥。

排在第二位的是皮膚及其附件。皮膚是人體最大的器官有豐富的免疫細胞，當某些藥物與體內大分子結合時易引發變態反應。皮膚及其附件損害中最嚴重的1 例是注射用果糖引起的剝脫性皮炎（新的嚴重的ADR）。兒童用藥過程中出現全身風團樣皮疹伴瘙癢，后皮疹進行性加重，面部、軀干及四肢出現紅斑、黏膜樣改變。經停藥，對癥處理后風團樣皮疹消退，出現充血樣皮疹，皮膚反復脫屑、蛻皮，并且局部出現破潰和皸裂。持續治療1 月后仍未完全好轉。

排在第三位的是全身性損害，其中嚴重的主要為過敏性休克和過敏樣反應。引起過敏性休克的藥物除前文提到的培門冬酶注射液外，還有注射用氫化可的松琥珀酸鈉引起1 例，注射用輔酶A 與三磷酸腺苷二鈉注射液合用引起1 例。其中1 例2 歲兒童，因支氣管肺炎使用注射用氫化可的松琥珀酸鈉，靜脈滴注過程中就出現了皮疹、面色蒼白、呼之不應等過敏性休克癥狀。另外1 名1 歲兒童，因皰疹性咽頰炎靜脈滴注注射用輔酶A 與三磷酸腺苷二鈉注射液，5 min 后出現顏面部及周身青紫、面部發紺、血壓降低和呼吸困難等癥狀（新的嚴重的ADR），屬于超適應證和超適應人群用藥。

3.4 超說明書使用的情況 臨床上兒童超說明書使用藥品的現象較為普遍。通過對97 份ADR 報告進行分析顯示，超說明書使用的占15.53%。

典型的是超適應人群占11.65%，導致這種問題的原因主要是藥品上市前臨床試驗一般不包括兒童，也缺乏法規和倫理規范的保障，兒童臨床研究資料不足，因此許多藥物說明書沒有標明適用于兒童，也缺乏明確的兒童用法用量［6］。本文涉及的72 種藥品中，18 種藥品說明書沒有明確的兒童使用劑量，2 種藥品僅注明兒童酌減或遵醫囑。

超適應證使用的占8.73%，如利巴韋林引起血尿1 例。該例兒童3 歲，因咽充血明顯，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕羅音，發熱12 h 于某日上午就診，醫囑布洛芬混懸液和奧司他韋顆粒。下午再次入院就診主訴仍發熱并且服藥后嘔吐2 次，要求進行輸液治療。于是醫囑靜脈滴注利巴韋林注射液，滴注完畢后1 h 即發現粉紅色尿。利巴韋林屬于核苷類抗病毒藥，具有明確的遺傳毒性、生殖毒性、致癌性和心血管毒性，其在紅細胞中累積還可以導致紅細胞異常分解，引起溶血性貧血。國際公認的利巴韋林的適應證僅包括病毒性出血熱以及與干擾素聯合治療丙肝，而且批準的劑型只有口服和吸入劑，不包括注射劑［7］。而我國批準的利巴韋林產品的劑型較多，適應證較廣，但絕大部分不屬于國際權威書籍中記載的適應證，沒有充分循證證據證明其臨床獲益［8］，因此我國利巴韋林的使用還需要進一步規范化。還有1例3歲兒童因手足口病靜脈滴注磷酸肌酸鈉，10min 后突然出現四肢顫抖、末端發涼、體溫升高等，給予吸氧、停用液體、給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉治療后好轉，注射用磷酸肌酸鈉治療兒童手足口病也缺乏合理使用的依據。

4 建議

導致兒童新的和嚴重ADR 發生的因素很多，如兒童專用藥品以及適宜劑型缺乏，兒童用藥研究數據不足，說明書不規范和臨床不合理使用等。新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》明確規定，國家采取有效措施，鼓勵兒童用藥品的研制和創新，支持開發符合兒童生理特征的兒童用藥品新品種、劑型和規格，對兒童用藥品予以優先審評審批。建議完善兒童藥物臨床試驗及倫理學政策規定，給予生產企業支持以鼓勵兒童專用藥品的研發和生產，加強兒童用藥藥物警戒工作并逐步完善藥品說明書，出臺兒童用藥規范性指南來規范兒童用藥等?？傊?，保障兒童安全合理用藥涉及從藥物研發、生產到臨床使用等各個環節，任重道遠，期待國家監管機構、醫療機構、醫務人員、制藥企業、社會與家長共同關注參與，保證兒童用藥有效安全合理。