中性粒細胞與淋巴細胞比值與2型糖尿病不同程度白蛋白尿的相關性分析

申金付，王卓群，李 茂，謝樹永，康京京

中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)已經成為近年來備受關注的新的炎癥指標，已被證實對部分疾病包括冠心病、自身免疫性疾病和慢性腎病(CKD)等[1-2]有診斷預測和預后判斷等作用，在2型糖尿病(T2DM)及并發癥中也有研究[3]。糖尿病腎病(DN)是T2DM常見嚴重慢性并發癥之一，白蛋白尿不僅是其篩查和診斷最為常用的指標，還是腎臟損傷的重要標志、糖尿病病人死亡及全因死亡的獨立危險因素[4-5]。NLR與T2DM的DN相關性少有研究，與白蛋白尿分組研究更少，故本研究旨在探討并發不同程度白蛋白尿的T2DM病人NLR的變化及相關性，現作報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016-2017年在我科住院的T2DM病人299例進行回顧性分析，均符合2013年版《中國2型糖尿病防治指南》診斷標準，其中男175例，女124例，年齡(57.23±7.23)歲，病程(9.59±4.23)年。按白蛋白尿程度分為正常白蛋白尿組[尿白蛋白排泄率(UAER)<30 mg/24 h,NAU組]97例、微量白蛋白尿組(30 mg/24 h≤UAER<300 mg/24 h,MAU組)91例和臨床白蛋白尿組(UAER≥300 mg/24 h,CAU組)111例。排除標準：(1)感染性疾病、免疫性疾病、血液性疾病、惡性腫瘤、腎炎等疾??；(2)糖尿病急性并發癥、合并心肝腎功能不全、1型糖尿病、特殊類型糖尿病等；(3)妊娠及哺乳期者；(4)入院前2周內使用過抗感染、抗氧化類藥物者。

1.2 方法

1.2.1 病人一般資料的收集 收集所有病人的一般資料，包括年齡、性別、糖尿病病程、血壓及體質量指數(BMI)。囑病人空腹至少10 h，入院第二天早晨晨醒未進食水及降壓藥物等由護士測量收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、身高、體質量，并計算BMI。

1.2.2 實驗室指標檢測 病人于入院第二天早晨空腹(禁食至少10 h)靜脈采血，采用ModularE170(Roche)生化分析儀測空腹血糖(FBG)、總膽紅素(TBIL)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、谷氨酸氨基轉移酶(ALT)、膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、胱抑素C(Cys-C)、血肌酐(Cr)、血尿酸(UA)、超敏C-反應蛋白(hs-CRP)，HA-8160型全自動糖化血紅蛋白分析儀檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)；采用Sysmex XE2100Q型全自動分析儀測血常規，計算NLR；收集24 h尿液，采用迪瑞公司尿液分析儀檢測UAER。肝功能檢查主要排除嚴重肝功能損害、心源性肝功能損害等病人入組。

1.2.3 泌尿系彩超及眼底檢查 泌尿系彩超主要觀察雙腎大小、腎動脈血管及輸尿管膀胱檢查，輔助DN檢查及排除泌尿系結石和腫瘤等。眼科散瞳眼底鏡檢查，了解眼底情況，協助DN診斷，MAU組和CAU組T2DM病人均有糖尿病視網膜病變。

1.3 統計學方法 采用χ2檢驗、單因素方差分析、q檢驗、Pearson相關分析和多元logistic回歸分析。

2 結果

2.1 各組病人一般資料及實驗室指標的比較 MAU組病人的年齡、病程、FBG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、hs-CRP、Cys-C及NLR均高于NAU組(P<0.05～P<0.01)，HDL-C低于NAU組(P<0.05)；CAU組病人年齡、病程、SBP、FBG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、Cr、UA、hs-CRP、Cys-C及NLR均高于NAU組(P<0.05～P<0.01)，病程、FBG、HbA1c、Cr、UA、hs-CRP及NLR也均高于MAU組(P<0.01)，HDL-C低于NAU組(P<0.01)。各組間病人的性別、DBP、BMI差異均無統計學意義(P>0.05)(見表1)。

表1 一般資料及實驗室指標在各組的比較

2.2 多元logistic回歸分析 以有無白蛋白尿為因變量，以病程、SBP、DBP、BMI、FBG、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C、Cr、UA、hs-CRP、Cys-C、NLR為自變量進行多元logistic回歸分析，結果顯示,病程、SBP、DBP、FBG、TG、LDL-C、Cr、hs-CRP、Cys-C及NLR是影響DN的相關因素(P<0.05～P<0.01);在眾多因素中，NLR是影響T2DM白蛋白尿的最重要因素(OR值最大)(見表2)。

表2 T2DM白蛋白尿相關因素的多元logstic回歸分析

2.3 NLR與其他指標相關性比較 NLR與T2DM病人年齡、病程、SBP、DBP、BMI、FBG、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C、Cr、UA、hs-CRP、Cys-C的Pearson相關性分析顯示，結果有統計學意義的指標為年齡、病程、FBG、HbA1c、TC、HDL-C、Cr、hs-CRP(P<0.05～P<0.01)(見表3)。

表3 NLR與其他指標相關性分析(r)

3 討論

DN對T2DM的影響雖然沒有對1型糖尿病危害大(DN是1型糖尿病的主要死亡原因)，但是T2DM患病率較高，DN已經是T2DM常見的微血管并發癥之一，發病率高達40%左右[6]，也是全球終末期腎病的主要病因[7]。腎臟病理活檢是DN的診斷“金標準”，但目前在臨床上很難全面開展，雖然近年來發現白蛋白尿指標對DN診斷有一定局限性，但T2DM病人的DN主要診斷依據依然是白蛋白尿指標。故本研究仍采用白蛋白尿程度來進行DN分級。

T2DM并發DN的影響因素比較多,已有研究[8]顯示T2DM的DN不同程度白蛋白尿發生影響因素主要有糖尿病病程、視網膜病變、血壓、Cys-C、纖維蛋白原等；亦有研究[9-10]表明，T2DM的DN發病的主要危險因素有糖尿病病程、年齡、血壓、性別、吸煙等。本研究結果與上述研究基本一致，多元logistic回歸分析顯示，病程、DBP、FBG、TG、LDL-C、Cr、hs-CRP、Cys-C及NLR是影響T2DM病人白蛋白尿的相關因素。

T2DM的DN發病機制尚不完全清楚，但研究[11]表明炎癥反應已成為其分子機制的中心環節，可能由于代謝紊亂等因素致淋巴細胞、巨噬細胞等被活化，后者分泌腫瘤壞死因子-ɑ、白細胞介素-1等炎癥因子和促纖維化因子，導致腎臟上皮、間質細胞等損害。NLR是一種簡單廉價的炎癥指標，反映了炎癥調節因子淋巴細胞和炎癥激活因子中性粒細胞之間的平衡狀態。雖然NLR尚未有明確致DN發生的機制研究,但已有研究[12]顯示，白細胞的炎癥反應致蛋白酶解和氧化應激，損傷腎小球系膜細胞等腎臟病變的發生及發展。還有研究[13]表明，具有正常eGFR的微量白蛋白尿病人NLR水平明顯增高，白蛋白尿和NLR顯著正相關。與既往的研究結果一致，本研究發現，T2DM病人隨著白蛋白尿程度增加NLR水平也明顯增加，同時發現NLR(β=6.53，P<0.01)的β值最大。hs-CRP是對DN研究較多較早的炎癥因子之一，其與DN發生發展有關[14]。本研究亦發現hs-CRP(β=0.97，P<0.05)是影響T2DM白蛋白尿的危險因子，且NLR與hs-CRP呈正相關關系。因此本研究證實，T2DM的白蛋白尿發生發展和NLR關系密切，這也提示了蛋白尿的程度和炎癥水平互相關聯，從而進一步強化了炎癥在DN中的作用。

總之，NLR的檢測具有簡單、穩定、廉價等特點，且在基層醫院均能開展，且已經成為多種疾病的預測因子[1-2]。我們已有研究[15]顯示NLR可作為糖尿病視網膜病變輔助診斷的指標;NLR能否作為DN的預測因子，KAWAMOTO等[16]研究認為，NLR可作為評估糖尿病門診病人白蛋白尿程度較高病人的潛在因素。DN機制和診斷標準等在不斷的探索中，NLR易受隱匿性感染等因素的影響，能否作為DN的預測、發生發展機制研究等指標，需要更深入的、大樣本的、多中心的研究。