潑尼松聯合自擬抗肺纖合方劑對肺間質纖維化病人肺功能、血清學指標和運動耐力的影響

黃 焰

肺間質纖維化是以中性粒白細胞、單核/巨噬細胞、淋巴細胞等肺泡間質炎細胞浸潤、纖維母細胞增生和細胞外基質進行性沉積，導致纖維化發生的疾病。其初期發病癥狀隱匿，以進行性呼吸困難、刺激性干咳為主要特征[1]；隨著影像學和細胞學在臨床的應用及發展，肺間質纖維化的診斷率呈增長態勢。糖皮質激素常用于臨床治療，但其療效欠佳且不良反應大。近年來，隨著中醫藥在肺間質纖維化的研究，本文觀察了潑尼松聯合自擬抗肺纖合方劑對肺間質纖維化病人肺功能、血清學指標和運動耐力的影響?，F作報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月至2018年10月在我院接受治療的70例肺間質纖維化病人。納入標準：(1)符合中華醫學會呼吸病學分會《特發性肺(間質)纖維化診斷和治療指南(草案)》[2]標準，且通過高分辨率CT(HRCT)檢查或病理組織學證實；(2)年齡30～70歲；(3)病人及其家屬簽署知情同意書。排除標準：(1)依賴激素治療；(2)對潑尼松有過敏史者或對抗肺纖合方劑組成成分過敏；(3)凝血功能障礙；(4)合并嚴重心、肺、腎功能不全；(5)精神病、妊娠或哺乳期婦女；(6)不同意接受觀察。采用隨機數字表法隨機分為對照組和觀察組，各35例。觀察組男17例，女18例；年齡30～70歲；病程3～10年；并發2型糖尿病8例、高脂血癥3例、冠心病2例、反流性食管炎1例。對照組男19例，女16例；年齡32～69歲；病程2～10年；并發2型糖尿病7例、高脂血癥1例、冠心病3例、反流性食管炎2例。2組病人一般資料均具有可比性。本研究通過本院醫學倫理委員會批準。

1.2 治療方法 對照組：醋酸潑尼松片(批準文號：國藥準字H12020689，生產廠家：天津天藥藥業股份有限公司)30 mg，口服每天1次，連續服用4周，第5周開始15 mg口服每天1次。觀察組在對照組治療的基礎上服用自擬抗肺纖合方劑。組方：黃芪15 g，太子參18 g，炒白術12 g，茯苓15 g，地龍15 g，丹參30 g，川芎10 g，仙鶴草30 g，白花蛇舌草30 g，浙貝母15 g，郁金15 g，益母草15 g，黃芩15 g，夏枯草15 g，蛤殼15 g。每天1劑煎水，分早晚2次分服。療程6個月[3]。

1.3 觀察指標

1.3.1 肺功能 在用藥前、用藥后分別進行呼吸功能測試，測定用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼氣量(FEV1)、第1秒用力呼氣量/用力肺活量(FEV1/FVC)，采用Oxycon Pro型號的肺功能檢測儀(德國耶格)進行呼吸功能的測定。

1.3.2 胸部HRCT積分評定 采用GE Lightspeed Ultra64排iCT 機進行平掃和高分辨顯像，觀測病人磨玻璃密度影、小葉間隔增厚、胸膜下弧線影、小葉內間質增厚、蜂窩肺、支氣管血管束增粗等異常病理現象發生情況，HRCT結果由本院影像學醫生雙復核。

1.3.3 炎癥因子 于治療前與治療后進行測定，雙抗夾心酶聯免疫法測定腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-1β(IL-1β)、纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(D-D)水平，試劑盒購自中國上海西塘生物技術有限公司，具體按照分析測定盒說明書進行。

1.3.4 血清纖維化指標 2組病人于治療前、后測定透明質酸(HA)、Ⅲ型前膠原(PC Ⅲ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ C)、層粘連蛋白(LN)。所有試劑盒均由上海酶聯生物科技有限公司提供。

1.3.5 運動耐力測試 記錄2組治療前、治療后6 min步行距離(6MWT)，1級<300 m；2級300～374.9 m；3級為375～450 m；4級>450 m。等級越低表示病人運動耐量越差[4]。

1.4 統計學方法 采用t檢驗和χ2檢驗。

2 結果

2.1 2組肺功能比較 治療前2組病人FVC、FEV1、FEV1/FVC等肺功能指標差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組各指標顯著高于治療前(P<0.01)，且觀察組高于對照組(P<0.05～P<0.01)(見表1)。

表1 2組治療前后肺功能相關指標比較

2.2 2組HRCT檢查情況比較 治療前，2組病人磨玻璃密度影、小葉間隔增厚、胸膜下弧線影、小葉內間質增厚、蜂窩肺、支氣管血管束增粗比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察病人磨玻璃密度影、小葉間隔增厚、胸膜下弧線影、小葉內間質增厚、蜂窩肺、支氣管血管束增粗比例小于對照組(P<0.05)(見表2)。

表2 2組病人治療前、后HRCT檢查情況比較[n;百分率(%)]

2.3 2組血清炎癥因子比較 治療前，2組病人TNF-α、IL-1β、FIB、D-D水平差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組病人TNF-α、IL-1β、FIB、D-D水平明顯低于對照組(P<0.01)(見表3)。

表3 2組病人治療前、后血清炎癥因子比較

2.4 2組血清纖維化指標比較 治療前，2組病人HA、PC Ⅲ、ⅣC、LN差異無統計學意義(P>0.05)；治療后2組HA、PC Ⅲ、ⅣC、LN均明顯降低(P<0.01)，且觀察組明顯低于對照組(P<0.01)(見表4)。

表4 2組病人治療前、后血清纖維化指標比較

2.5 2組運動耐力比較 2組病人治療前6MWD差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組6MWD大于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)(見表5)。

表5 2組病人治療前、后6 MWD比較

3 討論

隨著影像學診斷技術在臨床的應用不斷發展，肺間質纖維化的診斷率呈增長態勢，HRCT能夠清晰地觀察到肺組織的細微結構，主要表現為胸膜下弧線影及增厚、支氣管呈囊狀性擴張、肺下葉蜂窩狀肺氣腫、小葉內間質增厚等特性的改變[5]?，F代藥理學研究發現，石棉、煤或棉塵、二氧化硫、病毒、細菌等異物入侵肺組織，導致血管內皮細胞和肺上皮細胞受損，巨噬細胞和間質細胞趁機進入肺泡腔中增殖，分泌多種炎癥因子，進一步促進肺成纖維細胞(LF)增殖，在肺泡腔中分泌大量的膠原，過量沉積的膠質使肺泡塌陷[6]，導致肺組織纖維化。炎癥因子的上升反映了LF快速增殖，進而表現為病情的加重，臨床上有助于PE的輔助診斷[7]。潑尼松是臨床常用的糖皮質激素，吸入用糖皮質激素可減少炎癥引起的肺損傷，但單純長期應用該藥會出現誘發加重感染或潰瘍，因此尋求一種更加行之有效的方法迫在眉睫[8]。經查古代醫學相關著作，發現沒有與肺間質纖維化相對應的名詞，患病癥狀屬于古代醫學文獻中的“肺痿(萎)”“肺痹”等病的范疇。中醫認為，肺間質纖維化的發病機制復雜，難以用單一病機闡釋，通常認為六淫之邪是其發病的主要病因，多為本虛標實證，主要與肺、脾、腎三臟相關，痰、瘀、毒既是肺間質纖維化主要的病理產物，也是病情加重的主要因素[9]。本方以丹參活血、浙貝母化痰為君藥，兼以清熱散結、化痰止咳；以川芎、地龍、益母草、郁金、助丹參活血行氣；同時郁金止痛、益母草抗血小板聚集，仙鶴草、川芎兼以行氣，地龍通絡兼平喘，共為臣藥；蛤殼清化熱痰，夏枯草、黃芩、白花蛇舌草以助清熱燥濕、瀉火解毒，為臣藥；太子參、黃芪、炒白術、茯苓利水滲濕、健脾寧心，仙鶴草收斂止血，為佐藥。本方諸藥相合，活血化瘀、止咳化痰、活血行氣，驅邪扶正。

本研究結果表明，治療后2組FVC、FEV1、FEV1/FVC顯著高于治療前(P<0.01)，且觀察組高于對照組(P<0.05～P<0.01)；說明潑尼松聯合自擬抗肺纖合方劑能夠顯著改善病人的呼吸功能，提高病人生活質量。治療后觀察組病人TNF-α、IL-1β、FIB、D-D水平明顯低于對照組(P<0.01)；這可能由于潑尼松聯合自擬抗肺纖合方劑能夠抑制內皮細胞釋放多TNF-α、IL-1β、FIB、D-D等多種炎癥因子，使巨噬細胞、中性粒細胞和淋巴細胞在肺泡壁和肺泡腔的水平降低，減緩炎癥過程的進展，降低肺纖維化反應，增強肺細胞愈合能力[10]。治療后2組HA、PC Ⅲ、ⅣC、LN均明顯降低(P<0.01)，且觀察組明顯低于對照組(P<0.01)；這可能由于潑尼松聯合自擬抗肺纖合方劑能夠降低細胞因子及其形成的網絡對成纖維細胞的刺激性，增強基質修復，使PC Ⅲ、ⅣC不易沉積，破壞纖維化的形成[11]。

綜上所述，潑尼松聯合自擬抗肺纖合方劑能夠改善病人肺功能、下調血清炎癥因子及血清纖維化指標，增強病人運動耐力。由于本樣品量小，缺乏長期跟蹤研究，有待隨訪觀察，為中醫藥治療肺間質纖維化提供新思路。