兒童重癥監護病房缺血性腦卒中的臨床特征及其預后的回顧性隊列研究

周吉華 陳 揚 陳偉明 周淵峰 沈全力 張 羿 陸國平

發達國家兒童腦卒中(IS)的年發病率為3.0～25.0/10萬(含新生兒)[1]；中國香港地區兒童動脈IS的年發病率為1.5/10萬[2]。加拿大兒童腦卒中登記處資料顯示，中位隨訪時間為2.9年時，兒童腦卒中特異性死亡率為5%，出院后遺留輕、中及重度神經功能障礙的動脈IS患兒分別占36%、23%及10%[3]。目前尚缺乏可以準確評價IS嚴重程度和預后的實驗室標志物，影像檢查和視頻腦電圖(VEEG)既為IS診斷提供了重要依據，也可用于評估腦損傷嚴重程度及預后[4]。成人研究[5]報告，腦電圖Synek分級評分能很好反映患者顱腦血管疾病其腦功能受損程度，并且可以較準確地對其預后進行預判。本文回顧性分析復旦大學附屬兒科醫院(我院) PICU的IS患兒資料，分析影響預后的因素。

1 方法

1.1 研究設計 回顧性隊列研究。以PICU的IS患兒為研究對象、出PICU為隊列終點，以兒童腦功能分類量表評分(PCPC)≥4分為預后不良，采集在PICU中的暴露因素(臨床、影像學、腦電圖特征)，構建兒童IS的預后預測模型。

1.2 倫理 本研究獲得我院倫理委員會批準(復兒倫審2019215)。

1.3 IS診斷標準 參照中華醫學會制定的《中國急性 IS診治指南2018》標準[6]，同時符合以下各項：①局灶和全身神經功能的障礙或缺如，②發病后2周之內，③影像檢查發現責任病灶，④排除全身(包括腦)彌漫性缺血性病因，⑤腦CT/MR排除腦出血。

1.4 納入標準 同時滿足以下2項：①PICU中年齡28 d至18歲符合本文 IS診斷標準的患兒；②入住PICU的72 h內完成VEEG評估。

1.5 排除標準 ①PICU期間僅有短暫性腦缺血發作癥狀，影像學檢查尚未發現責任病灶；②病歷中提取不到主要暴露因素(腦電圖)的數據和用于行PCPC的數據。

1.7 暴露因素測量 分別由2名PICU臨床醫生回顧性采集研究對象住院過程中的病史資料信息；由2名兒科影像專業醫師分別重新閱讀腦CT/MR片；由2名神經腦電生理專科醫師分別分析VEEG原始數據；均1人錄入，另1人復核；如有爭議，由上級醫師進行再次復核。

1.8 VEEG監測

1.8.1 VEEG監測 我院PICU對神經重癥患兒常規開展VEEG監測，采用美國“NicoletOne Monitor”型號的32導視頻腦功能監護儀行床旁監測，按照國際規范10-20系統標準安置至少8導電極記錄(即Fp1、Fp2，C3、C4，T3、T4)，設置雙側耳垂部或雙側乳突部為參考電極，額極中點(FPz)為接地電極，中央中線點(Cz)為公共參考電極，加用心電監測。戴彈力帽，固定盤狀鍍銀電極片，保持其與頭皮間阻抗≤5 kΩ進行描記，每例監測評估時間≥2 h，期間標記全過程中患兒發生的各種狀態和事件，回放監測視頻時根據實際需求進行多種導聯方式分析。

1.8.2 VEEG評估 Synek[9]將VEEG結果分為Ⅰ～Ⅴ級分別對應記為1～5分，Ⅰ級：規律的α節律，伴少量θ波，反應性陽性；Ⅱ級：支配性的θ活動；Ⅲ級：彌漫性的、規律/不規律的δ活動；Ⅳ級：爆發-抑制，反應性缺失；Ⅴ級：電靜息，等電位(<2 μV)。≥3分提示腦損傷。

需要說明的是，(1)Synek腦電分級標準需要結合正常同年齡兒童腦電活動頻率特征，例如<3歲兒童腦電活動以δ或θ波為主不判定為異常。(2)Synek腦電分級中還關注了腦電圖反應性、生理睡眠結構及低電壓，①腦電圖反應性缺失：VEEG監測期間，對患兒進行疼痛刺激和耳旁聲音呼喚刺激后，未觀察到腦電背景活動發生與之相關的頻率或電壓變化，如出現與刺激相關的腦電頻率變慢、電壓增高、背景波的電壓降低，則為腦電反應性陽性[4]；②腦電圖生理睡眠結構缺如：符合睡眠周期的生理睡眠中不存在頂尖波和睡眠紡錘波[10]；③腦電圖低電壓：主要的電活動為持續性且非刺激后的θ波和(或)δ波，持續性的波幅低于20 μV[4]。

1.9 預后定義及測量 由2名PICU臨床醫生分別根據出院時(從PICU過渡到普通病房，或直接從PICU出院)的病史資料行PCPC評分[10]和記錄預后；本文以PCPC 4～6分為預后不良，PCPC 1～3分為預后良好；1分：正常，各項能力同與其同齡的正常兒童；2分：輕度殘疾，意識清楚，能與正常同齡人互動，可能存在輕度持久性神經系統功能缺陷；3分：中度殘疾，意識清楚，能獨立完成與其年齡匹配的日常生活、家庭與社會活動，但仍有殘疾；4分：嚴重殘疾，意識存在，但存在腦功能障礙、認知行為殘疾、軀體殘疾，24 h需要他人照護；5分：昏迷/植物狀態；6分：死亡/腦死亡。

1. 10 統計學方法 運用SPSS 22.0版本進行統計計算和分析。計量變量符合正態性和方差齊性選用均數和標準差描述，組間比較選用t檢驗；若不符合則選用中位數和百分位數間距描述，組間比較選用非參數秩和檢驗。計數變量采用率(%)描述，有序分類變量其兩組間比較選用非參數秩和檢驗；無序分類變量的兩組間比較，依據其單元格分布選用Pearson卡方檢驗或Fisher精確檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。對單因素分析中差異有統計學意義的變量和臨床認為重要變量，行多因素的二分類Logistic逐步回歸分析(基于最大似然估計的Forward：LR)；通過計算比值比及回歸系數，建立相應的回歸方程，形成多因素預測模型，以模型預測概率繪制ROC曲線，評價模型擬合效果；以重采樣方法對模型進行內部驗證，計算模型預測正確率。

2 結果

2.1 一般情況 2013年1月到2018年12月我院PICU符合本文納入標準的IS連續病例123例，占同期8 835例PICU病例的1.4%，排除新生兒1例、VEEG數據不完整6例、結局PCPC數據不全2例，114例IS患兒進入本文分析。男64例(56.1%)，中位年齡30.0(9.0,102.8)月，住PICU 7.0(4.0,13.3)d。出PICU時PCPC得1分者7例，2分40例，3分34例，4分9例，5分14例，6分10例。出院預后良好81例，預后不良33例(28.9%)。表1顯示，預后良好和不良患兒性別、年齡、早產史、復發、起病季節和PICU與IS并行的主要診斷構成差異均無統計學意義。

2.2 出院時與IS并行的主要診斷 歸納為5類，①腦血管異常疾病35例：煙霧病16例、局灶性腦動脈病變13例、其他腦血管畸形4例及高血壓腦病2例；②感染性疾病25例：卒中前4周內中樞感染14例、1周內膿毒癥9例，6個月內水痘-帶狀皰疹病毒感染2例；③心臟病變20例：先心病12例、感染性心內膜炎伴贅生物6例，心肌炎/心肌病2例；④其他病因明確疾病26例：實體腫瘤10例、卒中前1周內輕微頭部外傷9例、遺傳代謝病4例、免疫風濕病2例，凝血障礙1例；⑤僅IS診斷8例。

IS患兒收住PICU時改良GCS 3～15(10.5±3.2)分，其中3～8分30例(26.3%),～12分50例(43.9%),～15分34例(29.8%)，提示多數IS患兒存在輕中度為主意識障礙。動脈 IS 98.2%(112例)，2例為顱內靜脈系統血栓形成所致。梗死灶橫向性同時累及雙側腦部36.8%(42例)，僅累及左側腦部32.5% (37例)，僅累及右側腦部30.7% (35例)。Synek腦電分級≥3分占61.4%(70例)。

IS復發8例(7.0%)，其中男7例，女1例，中位年齡38.5(27.5, 81.8)月；復發距離首次起病間隔時長中位數4.5(1.3, 14.0)個月；復發距離首次起病間隔時長范圍1.0～33.0個月，與復發IS并行的診斷疾病包括：腦血管異常疾病5例(煙霧病4例，局灶性腦動脈病變1例)；心臟病變2例(急性感染性心內膜炎伴贅生物形成1例，先心病1 例)；僅IS診斷1例。

表1 IS患兒出院預后良好組與不良組基本信息及相關特征比較[n(%)]

表2 近期預后分組影響因素的Logistic逐步回歸分析

2.6 兒童 IS預后預測模型的構建及其效能評估 以表2為基礎，計算和分析相關參數，建立相應的Logistic回歸方程，形成PICU兒童IS發生近期預后不良的多因素預后預測模型：Logit(P)= -1.072+1.508×Synek-0.51×GCS。以重采樣方法，對所建立的PICU兒童IS個體預后預測模型進行內部驗證，SPSS軟件計算模型預測正確率為89.5%。模型預測概率繪制ROC曲線，計算AUC 0.946(95%CI：0.906～0.986)。

3 討論

本文納入114例IS患兒，男多于女，以嬰幼兒為主，無明顯季節發病高峰，與國內外研究一致[12-15]。本研究出院時與IS并行診斷的疾病與既往國內文獻報道相近[14，16]，美洲和非洲國家報道的兒童疾病主要是鐮刀型細胞貧血病，歐洲國家報道的兒童主要疾病是凝血障礙[17]，日本主要是煙霧病[18]，東西方的差異可能與地區和種族等遺傳背景有關。

成人IS多以責任血管受累的梗死部位呈現所在區域相應的局灶性定位表現為主。本研究IS患兒88.6%有全身性表現，68.4%有局灶性表現，57.0%同時有局灶和全身性表現；41例嬰兒中，95.1%有全身性表現，65.9%有局灶性表現，61.0%同時有局灶和全身性表現提示年齡越小臨床表現越不典型，呈現非特異性，早期識別、診斷困難。單因素分析提示，預后局灶性好于全身性(80.2% vs 39.4%),差異有統計學意義，局灶性表現意味著受累梗死部位相對少而有限，可以定位責任血管，也即癥狀和疾病程度輕；彌漫性表現意味著受累梗死部位多而廣泛，無法定位責任血管，也即癥狀重和疾病程度重。

本文Logistic逐步回歸分析表明，收住PICU時的改良GCS評分和收住PICU 72 h內完善的VEEG及其Synek分級評分，是兒童IS預后不良的獨立預測因子。改良GCS評分為保護性因素，其得分值越高，預測發生預后不良的概率越低。改良GCS評分為傳統臨床評估指標，被廣泛用于兒童重癥神經系統疾病領域，評價疾病嚴重度及預測預后[19]。

國內VEEG應用于兒童IS的研究不多，缺乏兒童腦電分級評分的專門標準。本文參照Synek腦電分級標準，結合正常同年齡兒童腦電活動頻率特征，判定PICU IS患兒的VEEG分級，Synek腦電分級評分為危險性因素，其分值越高，預測發生預后不良的概率越高。

鑒于半定量腦電圖特征指標及Synek腦電分級評分具有無創傷性、床旁監測可實踐性強、耐受性良好、安全度高、動態實時監測、可便捷隨訪、可量化分級評估等優勢，應用于兒童IS領域的前景廣闊。尤其對于PICU的重癥IS。改良GCS評分和Synek腦電分級評分能滿足臨床醫生對兒童IS的評估和預測需求，為臨床醫生選擇及制定最優醫療決策提供一定理論支持。

本文納入分析的暴露指標共有12項，單因素分析篩查顯示，與預后顯著(或接近)相關的6項指標中的4項經過二分類Logistic逐步回歸分析被剔除，需要說明的是，并非剔除的4項指標與預后完全不相關，而是其作用已經通過與預后關聯最為緊密的2項獨立預測因子體現，如梗死灶橫向性同時累及左右雙側腦部和大面積梗死2項影像學特征指標被剔除，本研究顯示55.3%IS患兒為混合多部位梗死，梗死灶92.1%累及皮質和(或)白質，而量化的Synek腦電分級標準中所包含的2項半定量特征指標，腦電圖反應性缺失及腦電圖低電壓與大腦皮層和皮層下功能是否正常存在關聯，腦電圖反應性缺失與否和患兒腦干上行性網狀結構激動系統的完整性以及經由其丘腦投射于大腦皮層部的結構息息相關，反應性缺失與大腦皮層以及皮層下的功能受損存在關聯；腦電圖低電壓表明患兒大腦皮層和皮層下的彌漫性損害，常見于缺血缺氧性腦損傷；較之臨床和影像表現，腦電圖對腦組織缺血缺氧性損傷更為敏感，在腦血流阻斷或降低數秒后即可出現改變，早于腦組織形態學變化[20]，有利于簡化指標和快速診斷/評估，對于臨床可操作性也有一定幫助。

本研究聯合傳統臨床指標(改良GCS評分)和新型的腦電圖指標(Synek腦電分級評分)，建立針對個體的兒童IS預后預測模型，內部驗證預測正確率高(89.5%)，ROC曲線下面積大(0.946)，模型校準度高，區分度好，穩定性好，總體預測效能高，今后可行外部驗證，為后續模型用于臨床實踐預測兒童IS早期預后，進而指導臨床決策的制定奠定了一定的理論基礎。