SATB2相關綜合征13例病例系列報告

王 晴 徐 瓊 肖非凡 錢琰琰 劉仁超 李 剛 周文浩 吳冰冰 徐 秀 王慧君

SATB2 相關綜合征(SAS)是SATB2基因突變導致的可累及多系統異常的一類疾病，又稱Glass綜合征。1989年Glass 等[1]首次報告1例老年患者，以嚴重智力障礙為主要表現。SAS的臨床表現以神經發育障礙為主，表現為生長發育遲緩、智力障礙、語言發育遲緩等。近5年來，陸續有SAS患者的病例報告，但國內僅可檢索到3篇文獻共報道4例[2-4]。本文回顧性分析復旦大學附屬兒科醫院(我院)近年來診斷的SAS患兒的臨床資料和基因檢測結果，以提高臨床對該病的認識。

1 方法

1.1 病例納入標準 2016年1月至2020年6月于我院分子診斷中心行基因檢測明確為SAS的連續病例。

1.2 基因檢測方法 我院對患有原因不明的神經發育障礙性疾病的患兒，經家長知情同意后行全外顯子組測序(WES)或臨床外顯子組測序(Panel)。本文患兒的基因測序、變異解讀和報告分析基于我院分子診斷中心建立的第2版高通量測序數據分析和臨床診斷流程[5]。

1.3 資料截取 從我院病歷系統中截取母孕產史，患兒圍生期情況、出生喂養史、生長發育史、家族史、起病年齡、性別、基因檢測年齡、住院病歷信息等，患兒就診時身高、體重、頭圍、面容、骨骼、關節、神經系統查體、智力發育測試、口腔頜面檢查、聽力篩查、視力檢測及頭顱影像學檢查、心臟彩超、腦電圖等。

2 結果

表1 13例SAS患兒的臨床資料和表型

2.3 頭顱MR影像檢查 8 例患兒行頭顱 MR，7例提示腦成像異常，例5、6、9和10側腦室擴大及同側腦室旁白質高信號，例6、9和11髓鞘發育異常，例3腦血管周圍間隙變寬, 例11薄胼胝體。

2.4 其他系統表現 例1、9骨發育不良，例1雙側髖臼角偏大；例7、9、10、13四肢肌張力低下；例12房間隔缺損，例13房間隔和室間隔缺損。

2.5 體格檢查 例9、10、12體重低于同齡兒2 SD，例10、11流涎，例13角膜白斑。

隨訪觀察發現，13例均有小頜和牙齒畸形表現，例5、6、10、11腭裂。

2.6 并發癥 例3、9、10、13肺部反復感染病史，例10有哮喘表現，例12有先天性喉軟化及聲帶麻痹病史。

2.7 基因檢測 在 13 例患兒中，檢測到 13 種SATB2基因雜合變異，分別為 6 種錯義變異、2 種無義變異、5 種缺失/重復導致的拷貝數變異(表 2)。

表2 13例患兒SATB2基因突變/缺失情況和變異危害性的生物信息學分析

經HMGD、Clinvar 數據庫及文獻檢索，例6和8攜帶的SATB2基因變異位點為已報道的致病變異，例1 Q666Ter是無義突變，致病性明確。錯義突變中，除A590T預測為良性變異(例7)，例2～5經PolyPhen-2、Mutation Taster軟件預測均為有害突變。SIFT軟件顯示E436A和L261P的預測分數>0.05，結論為可容忍變異T(tolerant)；L626P、R399C突變體的預測分數<0.05，結論為有害變異D(deleterious)。5 種染色體拷貝數變異包括2q32.2-2q33.1 區域的4種缺失突變及 1 種重復突變(2q33.1-2q37.1dup)。上述變異評級結果中，例2、3、4和7為可疑致病變異，其余為致病變異。

3 討論

截至2020年4月，國內外文獻共報道了165例SATB2基因變異/缺失的患者。所有患兒均出現發育遲緩，且>2 歲患兒均存在語言發育障礙。本文13例 SAS 患兒，在隨訪中發現均出現發育遲緩，且>1 歲患兒均有語言落后表現。提示發育遲緩和語言發育障礙是SATB2基因突變的主要表型[6]。

另外，上頜、牙齒畸形也是SAS患者的常見臨床表現。SATB2基因可通過促進頜面部成骨細胞特異性基因(RUNX2、ATF4、SOX9)的表達，調控頜骨發育[6]。SATB2基因變異可影響牙囊細胞破骨能力，導致恒牙遲萌及牙列紊亂。牙齒畸形在SATB2基因缺失表型中有著較高的發生率。Zarate 等[6]報告98.5%的SAS患者出現牙齒畸形 ，本文13例在隨訪檢查中發現均存在牙列擁擠。SATB2基因單倍劑量不足可能是腭裂形成的重要原因[7, 8]。Zhao 等[9]研究表明，SATB2 蛋白結合HOXA2基質連接區，負調節HOXA2基因在造骨細胞中的表達。在SATB2基因敲除小鼠中，Hoxa2基因過度表達，抑制骨質生成，改變腭突上抬過程的信號傳遞，形成腭裂[10]。Zarate 等[11]報告約40%的病例有腭裂，本文4例患兒(30.7%)存在腭裂。

目前，已報道的165例患者共有124種變異類型，包括錯義變異32種、無義變異20種、移碼變異32種、剪接位點變異6種、染色體易位6種、框內插入1種、拷貝數變異27種(缺失24種、重復3種)。131例有患者父母測序數據的病例中，來自 5 個家庭的 9 例先證者父親/母親驗證為嵌合體[6，19-22]，其余父母均未檢測到SATB2基因突變，推測為患者的新發變異。這些變異主要分布在外顯子8和外顯子9區域(氨基酸起止位置：232-459)，本文4例點突變位于該區域，提示此區域為SATB2基因突變的“熱點”區域。

SAS是一種累及多系統的遺傳病，目前尚無有效的治療方法，以對癥和支持治療為主[11]。臨床治療主要強調對患兒的支持治療，修復腭裂等頜面部缺陷；在神經系統發育方面，建議早期干預，進行康復訓練，注意語言能力訓練；需要長期監測患兒牙齒、眼睛、骨骼等方面的發育情況。