以性早熟為主要表現、核型為45, X/46, XX/47, XXXTurner綜合征1例病例報告

楊 敏 唐 詩 辛 穎

1 病例資料

入院查體：身高109 cm(P25～P50)，體重20.7 kg(P75～P90)，神志清楚，雙側肘外翻，周身皮膚無牛奶咖啡斑，面容無特殊，無頸蹼，無高腭弓，雙側乳房B3期，雙乳距略寬，乳暈顏色略深，可觸及大小約1 cm×1 cm硬結，心、肺、腹查體未及異常。無陰毛，大小陰唇可見少量色素沉著，陰道口可見白色分泌物。

實驗室和輔助檢查：性激素中黃體生成素(LH)2.67 mIU·mL-1，卵泡刺激素(FSH)7.12 mIU·mL-1，雌二醇(E2)25 pg·mL-1，孕酮2.24 ng·mL-1, 睪酮<0.1 ng·mL-1，人絨毛膜促性腺激素(HCG)<0.5 mIU·mL-1，甲胎蛋白(AFP)1.31(參考值：0～9)ng·mL-1，癌胚抗原(CEA)2.58(參考值：0～5) ng·mL-1。甲狀腺功能：游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)5.35(參考值：2.63～5.71)pmol·L-1，游離甲狀腺素(FT4)11.74(參考值：9.01～19.05)pmol·L-1，促甲狀腺素(TSH)3.52(參考值：0.3～4.8)μIU·mL-1。促腎上腺皮質激素(ACTH，8∶00)：14.7(參考值：7.2～63.3)pg·mL-1，皮質醇(COR，8∶00)為10.21(參考值：6.02～18.40) μg·dL-1, 17α羥孕酮1.52(參考值：0.07～1.70)ng·mL-1。黃體生成素釋放激素(LHRH)激發試驗，LH峰值16.61 mIU·mL-1(出現在用藥后30 min)，FSH峰值20.66 mIU·mL-1(出現在用藥后120 min)，LH峰值/FSH峰值0.8，提示中樞性性早熟(CPP)。骨齡11歲(G-P圖譜法，圖1A)。子宮附件超聲：子宮大小3.5 cm×2.2 cm×1.1 cm，子宮內膜厚約0.1 cm，左卵巢1.6 cm×1.0 cm，右卵巢1.6 cm×0.8 cm。垂體MR提示垂體飽滿。

入院治療：予曲普瑞林(達菲林)2.6 mg(120 μg·kg-1)肌肉注射，每28 d注射1次，首次注射后12 d出現少量陰道流血，持續3 d，后未再出現陰道流血。

出院1個月后染色體結果回報提示47，XXX(圖1B)。進一步完善性染色體熒光原位雜交(FISH)檢測，采用CEPX探針，顯示1、2、3個信號的細胞分別為30.1%、14.1%、55.8%。提示X染色體特異性探針片段位點為嵌合體，染色體核型45，X/46，XX/47，XXX(圖1C)。心臟超聲未見異常。雙側腎臟輸尿管超聲提示右重腎或雙腎盂。性早熟相關基因panel(KISS1、KISS1R、DLK1和MKRN3)檢測未發現與疾病相關的明確致病性變異。

圖1 患兒骨齡片、外周血染色體核型分析及FISH檢測

診斷：嵌合型Turner綜合征(TS)，CPP。

隨訪：出院后1年內患兒繼續接受曲普瑞林(2.6 mg)治療。出院后3個月、7個月和1年隨訪，患兒生長減速、子宮和卵巢大小有逐漸增大趨勢，LH和FSH水平降低(表1)。1年內生長減速，預測終身高明顯矮小，由于個人原因未同意生長激素治療。

表1 患兒臨床診療及隨訪信息

2 討論

本文報告1例以性早熟為主要表現、外周血淋巴細胞核型為47，XXX的女童，進一步完善性染色體FISH檢測證實為嵌合型TS的病例。Hook等[1-3]指出染色體嵌合現象的診斷，依賴于組織類型、可檢測的細胞數量及采用技術手段的敏感性等，可能會出現選擇手段的問題導致細胞系的消失，并提出“隱匿性嵌合體”存在的可能性。1項針對有TS臨床表現的22例患兒外周血染色體核型分析及外周血FISH檢測的比較研究[4]顯示，2種檢測手段診斷一致率僅為36%(8/22)，14例不一致者中7例通過FISH技術發現第3種類型的細胞系，5例闡明了+mar的來源，另2例鑒定為嵌合的Y染色體存在缺失。有文獻報道[5]2例因矮小就診的女童，外周血染色體核型為47，XXX，分別做了口腔黏膜和皮膚組織的FISH檢測，確診染色體核型為45，X/46，X/47，XXX。47，XXX綜合征患者通常無表型異常，有時伴有身材高大、內眥贅皮、小指內彎、肌張力下降等，少數可能有輕微的發育延遲，學齡期認知缺陷和學習障礙的風險可能略有增加, 很少有智力嚴重損害；大多數患者性發育正常，能夠正常生育，可有月經減少、 繼發性閉經或卵巢早衰等現象；注意力缺陷、情緒障礙(焦慮和抑郁)和其他心理障礙也比一般人群更常見[6]。本文患兒存在類似于經典TS的雙乳距增寬、肘外翻、預測終身高明顯矮小，與47，XXX身材偏高或正常不符，因此，對患兒進一步完善了性染色體的FISH檢測，確診為嵌合型TS?？梢妭鹘y的染色體核型分析對于部分嵌合型TS的診斷存在一定缺陷。TS表型與核型的復雜性，是導致其誤診、漏診的原因。當臨床表型與外周血染色體核型不符合時，應進一步行外周血或其他組織的FISH檢測。

TS患者中50%為45，X單體，5%～10%為有1個X [46，X，i(Xq)]的長臂復制(等染色體)，其余大部分為45，X的嵌合體，其中45，X/46，XX/47，XXX約占3%[7]，國內報道該核型占0.5%～3.9%[8-12]?；仡櫦韧鶊蟮赖?5例[5,13-29]臨床資料相對完整、核型為45，X/46，XX/47，XXX患者的臨床特征，年齡0～67歲，其中<15歲兒童12例，20～40歲育齡期婦女9例，40～67歲4例，臨床表現多樣。<20歲兒童主因身材矮小就診(9/12，75%)[5,25,28,29]，～40歲主因不孕就診(7/9，77.8%)[14,18,21,24,27,28]，50歲以上患者[16,17,20,26]臨床就診原因多樣。相對典型的TS，臨床表型輕微，臨床表型可完全正常[19]，也可具有部分TS的特征，如身材矮小、頸蹼、多痣、后發際線低、乳距增寬、肘外翻及第4、5指(跖)骨短。

TS合并性早熟非常罕見，目前報道[31-42]TS合并性早熟或快速進展青春期僅十余例。伴性早熟的核型包括：嵌合體、X染色體結構異常及X染色體單體。尚無核型為45，X/46，XX/47，XXX患兒合并性早熟的報道。1例核型為45，X/47，XXX的患兒出現性早熟，該患兒4歲時確診TS(55% 45，X/45% 47，XXX)，身高正常，未用生長激素治療；7歲10月因陰道流血就診，伴有生長加速，約每年12 cm，就診時身高126 cm(P25)，體重26 kg(P25～P50)，乳房B3，陰毛PH3，伴腋毛生長及脊柱側彎[35]?；純荷杏兄卸鹊娜姘l育遲緩，合并情緒、社交障礙及閱讀困難。骨齡10歲，GnRH激發試驗提示CPP，甲狀腺功能TSH 5.5 (正常范圍：0.3～4.2) μIU·mL-1，FT4正常，甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)100(正常值< 35)IU·L-1。本文患兒與之不同的是，無發育遲緩、情緒、社交障礙等問題，出現性早熟年齡小，但骨齡超前更明顯，且并未出現身高增長加速。梁雁等[31]指出，有自發性性發育的女孩，若身高位于正常低限或身高在正常范圍但生長速率低于正常，應高度警惕TS的可能。因此，對于該類患兒應注意完善染色體核型檢查。目前關于性染色體非整倍體合并CPP的機制仍不清楚，尤其是TS?？赡艿脑虬ㄏ虑鹉X反饋系統異常，促性腺激素水平明顯增高，補償了卵巢功能[38]；由于TSH與FSH受體的相關性，TSH水平明顯增高導致了性早熟[43]；大于2條X染色體TS，劑量補償效應可能與性早熟相關[44]。本文患兒4歲11月，出現乳房增大，伴陰道分泌物，查體無牛奶咖啡斑，完善骨齡提示11歲，LHRH激發試驗提示CPP，完善垂體MR及腫瘤標志物的檢查除外器質性病變，完善性早熟相關基因檢測，均未發現異常。考慮本例合并性早熟可能與嵌合47，XXX相關。對于CPP患兒是否需要常規進行染色體檢查，尚無指南推薦。Grosso等[45]報告3例CPP合并染色體異常的非TS患兒，指出染色體異?？赡芎喜⑿栽缡?，建議對CPP合并智力異常的患者-行染色體檢查。

針對TS合并性早熟的治療，目前仍存在爭議。由于TS本身伴有卵巢功能不全，因此應用促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)治療面臨挑戰。目前針對TS伴有性早熟是否可用GnRHa治療，尚無指南可循。但考慮TS患者終身高受損及生育率極低，一般認為給予GnRHa治療是合理的[32]。上述文獻病例[34]給予GnRHa聯合生長激素治療，GnRHa治療到12歲停用。本文患兒就診時骨齡已11歲，盡管給予GnRHa治療，對身高增長療效有限，但可延緩第二性征發育情況，避免心理行為問題?；純篊PP診斷明確，且符合GnRHa治療指征[46]，與家長充分溝通后，建議GnRHa治療。家長由于經濟因素，暫未同意生長激素治療。

總之，當外周血染色體核型與臨床表現不相符時，應進一步行外周血或其他組織的FISH檢測。45，XX/46，XX/47，XXX臨床表型多樣，兒童期可完全無癥狀，較典型TS表型輕微，青春發育可正常。對于合并矮小、性早熟等，染色體核型為47，XXX的患者，要注意其染色體核型為嵌合體的可能。由于嵌合型TS臨床表征與核型的復雜性，應注意仔細查體，避免誤診、漏診。