新輔助化療周療模式治療晚期乳腺癌*

顧明強

成武縣人民醫院普外科，山東 成武 274200

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一。對于晚期乳腺癌患者或腫塊較大且有保乳意向的患者，一般應用手術聯合放療以及必要時輔助藥物應用的綜合治療模式。新輔助化療作為乳腺癌治療的新策略，目的是縮小腫瘤、降低分期。它的合理性主要體現在4個方面：首先可以將不可手術的腫瘤縮小降期，進而為手術切除提供可能；其次，可以為保乳手術提供機會；第三，對有較高遠處轉移風險的局部進展期乳腺癌，在術前系統治療可以改善總生存率；第四，術后輔助化療往往缺乏可評價的病灶，新輔助化療的療效評價可以通過觸診、影像學檢查來觀察腫瘤退縮，有助于檢測在體情況下新藥物方案的療效[1]。

目前新輔助化療一般以一線化療藥物中的蒽環類和紫杉類作為首選，伴隨著相關藥物為基礎的方案在晚期轉移性乳腺癌的新輔助治療中的應用，可以在體評估腫瘤對治療的反應。原發灶的特性和生物學行為可以代表轉移灶的治療敏感性，對新輔助階段治療有反應可以作為術后輔助治療的主要參考依據[2-3]。隨機臨床試驗研究顯示：新輔助治療的應用使得大多數患者表現出較高的病理完全緩解率(pathologic complete remission，pCR)[4-5]。但以何種形式給藥，目前國內尚沒有標準的治療模式。因此，針對這一問題，函待提高蒽環類和紫杉類等相關藥物在中國乳腺癌患者臨床應用中的有效性及安全性，并且進一步優化針對晚期乳腺癌患者的給藥方案。本研究回顧性分析了山東省成武縣人民醫院接受治療的局部晚期乳腺癌患者，通過采用表柔比星和環磷酰胺聯合紫杉醇周療的新輔助化療人群的統計分析，探究在臨床應用階段中接受新輔助化療的安全性和毒性耐受情況。

1 對象與方法

1.1 病例選擇及一般資料

選取2017年10月1日—2019年9月30日山東省成武縣人民醫院乳甲外科收治的經病理學檢測后確診為乳腺癌的患者76例，均為女性，患者年齡在30～67歲之間，中位年齡48歲；腫瘤大小2.4～7.9 cm，平均5.1 cm。患者具體臨床病理特征見表1。入組標準：①年齡超過18歲的女性，病理結果確診為乳腺癌晚期患者(經免疫組化檢測，結果證實ER或PR陽性，且HER-2陰性)；②既往未接受過化療及放射治療；③腫瘤協作組體能狀況評分為0～1分；④血常規、肝腎功能及心電圖等指標均符合化療標準；⑤按照實體瘤的療效評價標準(response evaluation criteria in soild tumors，RECIST)1.1標準版[6]，有明確可測量的腫瘤病灶；⑥非妊娠或者處于哺乳期階段的婦女。所以患者均知情同意并簽署知情同意書。

表1 76例晚期乳腺癌患者新輔助治療前的臨床病理特征

1.2 治療方法

新輔助化療：紫杉醇(Corden Pharma Latina S.P.A，批號：H20120506)75 mg/m2，靜脈滴注，7 d/次；表柔比星(浙江海正藥業，批號： )75 mg/m2，靜脈滴注，1d/次；環磷酰胺(山西振東泰盛制藥有限公司，批號：H14020816)500 mg/m2，加生理鹽水20～30 mL，靜脈注射，1 d/次。1個周期為21天，共3個周期。每次進行紫杉醇靜脈滴注前30 min靜脈推注地塞米松注射液(天津金耀藥業有限公司，批號： )10 mg和肌肉注射苯海拉明注射液(山西太原藥業有限公司，批號：H14022436)20 mg。原則上化療進行后3～5天復查血常規，按需采用粒細胞集落刺激因子(協和發酵麒麟株式會社，批號：S19991004)150 μg進行升白對癥輔助治療。每次給予紫杉醇治療前行血常規檢測中性粒細胞計數、血紅蛋白含量和血小板計數，若中性粒細胞數≥1.5×109L-1，血紅蛋白含量≥80 g/L，血小板數量≥75×109L-1，則進行下一周紫杉醇用藥；如結果相反，則給予粒細胞集落刺激因子升白和輸血處理，待癥狀緩解后再繼續化療用藥。依據患者的個體狀態，一般常規給予化療6周期后行手術，手術后再進行常規放療。

1.3 療效評價標準

(1)臨床治療中，依照《NCCN指南》規定的方案劑量進行，入組病例接受化療方案至完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)或疾病穩定(stable disease, SD)；(2)依據實體瘤療效評價標準(RECIST1.1)[7]判定患者疾病進展。以病例完全緩解率(partial complete remission，pCR)和無進展生存期(progression free survival,PFS)為主要終點，定義為自接受治療之日至腫瘤出現繼發性生長的時間跨度；無進展生存期指從化療起始到疾病發展的時間。

1.4 隨訪

結合醫院門診、住院復查以及智能手機等方式進行隨訪，截止隨訪時間為2019年9月，其中隨訪69例，隨訪率90.8%。所有未失訪病例，隨訪頻率為1次/月，根據治療時間的差異隨訪3～24個月。。

1.5 統計學分析

采用SPSS 22.0軟件對實驗結果進行統計分析，計數資料比較采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結 果

2.1 基線特征和治療情況

本次研究確診的76例患者中，69例(90.8%)完成了6周期的新輔助化療，3例(3.9%)完成了2個周期化療，有4例(5.3%)只完成了1個周期化療。76例患者均可評價其療效和不良反應。本次總完成效率為86.1%，其中 CR 32例(42.1%)， PR 36例(47.4%)，SD 7例(9.2%)，PD 1例(1 .3%)。

2.2 近期療效

76例晚期乳腺癌患者都在新輔助化療進行3個周期后進行手術治療，其中接受乳腺癌改良根治術61例(83.37%)，保留乳房手術15例(19.73%)。經術后檢查，45例為pCR(59.21%)，31例為非pCR(40.79%)。由表2可看出，組織學類型為浸潤型導管癌的病例更容易達成pCR，達成率為67.31%，差異具有統計學意義(χ2=6.199，P=0.041)。Ki-67≥20%患者經新輔助化療后pCR率高于Ki-67<20%患者，差異有統計學意義(χ2=5.465，P=0.028)。

表2 76例晚期乳腺癌患者pCR預測因素分析

2.3 不良反應

pCR和非pCR病例之間各等級血液學毒性發生情況差異無統計學意義；惡心嘔吐發生率差異具有統計學意義(P<0.001)，兩組病例均未出現4級惡心嘔吐；非pCR乏力發生率明顯高于pCR病例，差異具有統計學意義(P<0.05)。在治療期間，全組患者均未出現充血性心力衰竭現象。具體見表3。

表3 pCR 及非pCR 病例的不良反應比較

3 討 論

新輔助化療(neoadjuvant or primary chemotherapy，NC或PcT)是利用化療藥物聯合方式在惡性腫瘤實施手術前進行的全身性治療手段。目前乳腺癌患者適應癥滿足以下條件之一者可選擇術前新輔助藥物治療，主要包括腫塊較大(>5 cm)，腋窩淋巴結轉移，HER-2陽性，三陰性乳腺癌，有保乳意愿、但腫瘤大小與乳房體積比例大難以保乳者；此外，對于局部晚期乳腺癌的治療，目的是延長生存期、提高生活質量[8-9]。本研究所分析的表柔比星和環磷酰胺聯合紫杉醇周療的新輔助化療在樣本患者應用中出現了很好的依從性，并且可以縮小腫瘤體積，為手術治療提供可能；此外還明顯提高了患者的pCR。

有研究顯示，腫瘤較小，浸潤型導管癌和Ki-67≥20%(高表達)的患者在新輔助和標準輔助化療后更容易達到相對較高的pCR[10-11]。Von Minckwitz等[12]研究指出，對于晚期乳腺癌在較短的時間內給予較高劑量的蒽環類藥物和(或)紫杉醇新輔助化療后，其會產生累加效應，并且研究結果也顯示出相對較高的pCR。本次研究中，我們采用聯合表柔比星和環磷酰胺結合紫杉醇同步化療的方法，并且紫杉醇每周給藥,進而短期內累積了較高的劑量濃度，并且研究成果進一步佐證了該觀點。本次研究中，患者的中位年齡為48歲，其中68.42%的患者為浸潤型導管癌，腫瘤大小統計中約48.69%為T2期，51.32%ki-67≥20%(高表達)，44.74%為局部轉移，均可能與本次結果中相對較高的pCR有關。

在本次研究中，利用表柔比星和環磷酰胺聯合紫杉醇周療的方法，患者耐受情況較好。76例患者中69例(90.8%)完成了3個周期計劃，3例(3.9%)完成了2個周期計劃，有4例(5.3%)只完成了1個周期計劃，總完成效率為86.1%。在治療期間，全組患者都未出現充血性心力衰竭現象，并且從血液學毒性、惡心嘔吐等級、乏力、口腔炎癥和腹瀉等各方面觀察患者，雖然患者都大體出現了不同類型的不良反應，但是各層面狀況均少于其他文獻報道，且均未出現Ⅳ級惡心嘔吐。

綜上所述，本研究認為在晚期乳腺癌治療上，利用表柔比星和環磷酰胺聯合紫杉醇周療的新輔助化療方法，其近期療效顯著、對于手術進行有輔助作用且不良反應程度較輕，值得進一步研究。