動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者腦脊液MIF水平與遲發性腦缺血的關系*

王 偉

山東第一醫科大學附屬泰安第一人民醫院，山東 泰安 271000

蛛網膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)是由顱內動脈瘤破裂引起的綜合病癥，是臨床上常見的危重病之一[1]。動脈瘤性蛛網膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH)是威脅生命的疾病，約占所有中風的8%，但病死率約為40%。通過夾閉或卷曲治療患者的動脈瘤破裂后，會出現嚴重的并發癥，危及患者生命[2]。遲發性腦缺血(delayed cerebral ischemia，DCI)是aSAH患者重要的并發癥，且是死亡和發病的主要原因，其特點是臨床神經功能惡化和新發梗塞或局部缺血[2]。早期發現和治療DCI對于改善SAH患者的臨床結果和生存至關重要[3〗。一種策略是識別腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)中的生化標志物，這有助于即將發生DCI的早期預警，從而為早期干預提供了機會。巨噬細胞遷移抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)是一種促炎癥性細胞因子，與多種生物過程有關，如細胞因子活性和血管炎癥[4]。有報道表明，aSAH后血清MIF濃度顯著升高并與炎癥過程呈正相關[5]，出血后72 h內血清MIF水平升高與DCI的發展有關[6]。aSAH后腦脊液的MIF水平顯著升高，可作為腦血管痙攣和臨床結局的潛在預測指標[7]。本研究評估并發DCI的aSAH患者的腦脊液 MIF水平，并分析MIF水平與DCI等級的關系。

1 資料與方法

1.1 aSAH病人

在獲得泰安市第一人民醫院倫理委員會的批準后，于2016年7月至2019年10月之間對aSAH患者進行了CSF分析的觀察性研究。本研究的aSAH患者根據世界衛生組織的標準診斷[8]，并通過頭部計算機斷層掃描(CT)血管造影證實了動脈瘤破裂。患者入院時的臨床嚴重程度由Hunt-Hess分級和世界神經外科醫師聯合會(WFNS)分級確定，出血嚴重程度根據放射學特征由改良的Fisher等級定義。所有患者均根據美國心臟協會制定的指南進行治療[9]。動脈瘤的治療由多學科團隊的共識決定。遲發性腦缺血(DCI)根據以下標準定義[10]：(1)新的局灶性神經功能缺損持續至少1 h，格拉斯哥昏迷量表減少2分，美國國立衛生研究院卒中量表增加2分; (2) 入院時或動脈瘤治療后24 h內看不見頭部CT上的新梗塞。 DCI的程度按文獻[11]進行分級，0級：無局部缺血，I級：小穿孔性梗塞，II級：區域性梗塞。

1.2 腦脊液樣本采集和MIF濃度測定

參照文獻[11]，aSAH的腦脊液樣本通過腦室外引流收集，根據收集時間定義：蛛網膜下腔出血后0～3、4～6和7～9天。離心樣品，并將上清液在-80℃下保存直至測定。通過酶聯免疫吸附法檢測腦脊液中MIF濃度，人MIF ELISA試劑盒(SMF00B)購自R&D Systems公司。

1.3 統計學分析

2 結 果

2.1 一般臨床資料比較

納入研究的71例aSAH患者的臨床特征見表1。根據患者的術后臨床病程，將71例患者分為無DCI的aSAH(n=44)和有DCI的aSAH(n=27)。與無DCI的aSAH患者相比，有DCI的aSAH患者的Hunt-Hess分級、WFNS分級及改良Fisher分級明顯增加。

表1 aSAH患者一般臨床資料

2.2 腦脊液MIF水平

與無DCI的aSAH患者相比，有DCI的aSAH患者腦脊液MIF濃度在0～3天 、4～6天和7～9天均明顯增加，見表2。

表2 aSAH患者腦脊液中MIF濃度 (ng/mL)

2.3 腦脊液MIF水平與DCI的關系

線性回歸分析表明，aSAH患者出血后3天內的腦脊液MIF濃度與DCI等級相關(R2=0.9177,P<0.001)，見圖2。

圖2 腦脊液MIF濃度與DCI等級正相關

3 討 論

我們檢測了71例aSAH患者中腦脊液的MIF濃度，發現發生DCI的27例患者的腦脊液MIF水平明顯升高，而且與DCI的等級密切相關。DCI包括神經系統的癥狀惡化以及患者新的缺血或梗死。值得注意的是，符合DCI定義的約20%的aSAH患者經歷了新的缺血或梗死，但缺乏并發神經功能惡化,這種“沉默的梗死”現象最常見于昏迷患者，能獨立導致不良預后[10,12]。DCI的臨床診斷是有限的，因為腦梗死的影像學檢查是一項回顧性觀察，這可能會導致診斷延遲和對進行性缺血的治療不足。一種策略是檢測血清和腦脊液中DCI的預警標志，這將提早提醒DCI的發生。

據報道，MIF是aSAH后炎癥和預后的血清預后標志物[5]。3天之內血清MIF升高與aSAH患者DCI的發展有關[6]。 3天之內CSF的MIF水平是aSAH患者腦血管痙攣和臨床結局的潛在預測指標[7]。與MIF水平升高的這些觀察結果一致，本研究結果表明，aSAH患者的腦脊液MIF濃度顯著升高，腦脊液中的MIF可作為DCI的指標，而且3天內腦脊液MIF水平升高與DCI的發生和分級有關。這項研究表明，腦脊液的MIF水平是aSAH患者DCI的潛在預測指標。