急性白血病患兒住院期間感染性腹瀉影響因素病例對照研究

陳琳，葛錚錚，張曉艷

（上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心 血液腫瘤科，上海200127）

作為兒童最常見的惡性腫瘤性疾病， 目前白血病的5 年無病生存率已有很大提高[1]。 然而在整個診療過程中， 患兒都可能經歷治療引起的各種不適或不良反應，其中腹瀉就是最常見的癥狀之一[2]。Li R等對134 例急性淋巴細胞性白血病患兒的縱向調查，結果顯示化療前、誘導期、鞏固期、維持期的腹瀉發生率分別為1.5%、10.4%、9.0%、9.0%[3]。 作為腸道常見癥狀，白血病患兒的腹瀉由諸多原因引起，包括化療相關性腹瀉、感染性腹瀉、中性粒細胞缺乏性腸炎等[4-5]。其中各類病原體導致的感染性腹瀉，又稱急性胃腸炎，不但會造成白血病患兒脫水、水電解質紊亂，更會因細菌移位導致全身敗血癥、甚至膿毒血癥性休克的風險，增加住院天數、危及患兒預后[6]。 由于現有文獻未能明確區分各類腹瀉， 因此尚無急性白血病患兒感染性腹瀉及其影響因素的報道。 本研究擬分析急性白血病患兒住院期間感染性腹瀉的現狀及其影響因素，以期降低感染性腹瀉風險、改善急性白血病患兒預后提供參考和依據。

1 對象及方法

1.1 研究對象 采用方便抽樣法，選取上海市某三級甲等兒童專科醫院2017 年7 月—2018 年7 月血液腫瘤科病房的急性白血病患兒作為研究對象。

1.1.1 納入排除標準 納入標準：（1）經骨髓穿刺病理診斷為急性白血病；（2）年齡為28 d 至18 歲；（3）家長理解并同意參與研究。 排除標準： 預期壽命≤30 d 的患兒。 感染性腹瀉根據我國衛生部2001 年頒發的《醫院感染診斷標準》（試行）診斷[7]，符合下述3 條之一即可診斷：（1）急性腹瀉，糞便常規鏡檢白細胞≥10 個/ 高倍視野；（2）急性腹瀉，或伴發熱、惡心、嘔吐、腹痛等；（3）急性腹瀉≥3 次/d，連續2 d，或水瀉≥5 次/d。 其中“急性腹瀉” 次數定義為≥3次/24 h。 由主治醫師根據標準明確診斷，同時排除慢性腹瀉急性發作、非感染性因素，例如腹部腫瘤等疾病原因、化療或抗菌藥物等治療原因、心理緊張等所致的腹瀉。

1.1.2 樣本量 使用PASS 軟件估算不配對、 且病例數與對照組例數不等的樣本含量。 參考文獻[8]及專家意見， 設定α=0.05，β=0.10，P2=0.33，OR1=2.8，R=15， 選擇雙側檢驗。 結果顯示病例組至少為42例，對照組至少為630 例。

1.2 研究方法 回顧性分析2 組患者的臨床資料，納入患兒的一般資料，包括年齡、性別、身高以及體質量，參考相關文獻[9-16]及兒童血液腫瘤護理專家意見，收集患兒住院期間血紅蛋白水平、治療史、住院所處季節及飲食類型。 血紅蛋白水平為患兒發生腹瀉當日數值（感染性腹瀉組）或住院期間最低值（對照組），以重度貧血標準劃分為2 級，即血紅蛋白濃度＞60 g/L 及≤60 g/L。治療史包含腹瀉前（感染性腹瀉組）或住院期間（對照組）有無使用阿糖胞苷、蒽環類藥物、糖皮質激素及有無輸血治療。

1.3 資料收集方法 由研究者本人依據急性白血病患兒住院期間感染性腹瀉臨床觀察表， 查詢電子病歷系統， 回顧性收集2017 年7 月—2018 年7 月所有符合標準的患兒的臨床資料。

1.4 統計學方法 采用SPSS 25.0 分析數據， 計數資料采用頻數、 構成比描述， 組間比較采用卡方檢驗；正態分布的計量資料采用X±S 描述，組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗；偏態分布的計量資料，采用M（P25，P75）描述，組間比較采用秩和檢驗；急性白血病住院患兒感染性腹瀉的影響因素分析采用二分類Logisitic 回歸分析。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 急性白血病住院患兒感染性腹瀉影響因素的單因素分析 2017 年7 月—2018 年7 月共有1 341 例患兒符合標準，全部納入本組研究。 其中，發生腹瀉48 例，研究期間感染性腹瀉發生率為3.58%。 以是否發生感染性腹瀉為標準， 分為病例組（感染性腹瀉組）（n=48），對照組（非感染性腹瀉組）（n=1 293），比較年齡、性別、身高、體質量、血紅蛋白水平、有無使用阿糖胞苷、有無使用蒽環類藥物、有無使用糖皮質激素、有無輸血治療、住院所處季節及飲食類型，對急性白血病患兒發生感染性腹瀉的影響。結果顯示，不同性別的急性白血病住院患兒， 其發生感染性腹瀉風險比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；不同年齡、身高、體質量、血紅蛋白水平、有無使用阿糖胞苷、有無使用蒽環類藥物、有無使用糖皮質激素、有無輸血治療、 住院所處季節及飲食類型的急性白血病住院患兒，其發生感染性腹瀉風險比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。 見表1。

表1 急性白血病住院患兒發生感染性腹瀉相關因素的單因素分析

續表1

2.2 急性白血病住院患兒感染性腹瀉影響因素的多因素分析 以是否發生感染性腹瀉為因變量（1=發生感染性腹瀉，0=未發生感染性腹瀉），單因素分析有統計學意義的10 個因素（年齡、身高、體質量、血紅蛋白水平、有無使用阿糖胞苷、有無使用蒽環類藥物、有無使用糖皮質激素、有無輸血治療、住院所處季節及飲食類型）為自變量，進行二分類Logistic回歸分析。結果顯示：急性白血病患兒住院期間發生感染性腹瀉的危險因素為使用過阿糖胞苷 （P=0.001）、使用過蒽環類藥物（P=0.002）、使用過糖皮質激素（P=0.009）、有過輸血治療（P＜0.001）、住院時處于夏季（P=0.012）以及非固體飲食（P＜0.001）；身高為其保護性因素（P＜0.001），見表2。

表2 急性白血病患兒發生感染性腹瀉相關因素的二分類Logistic 回歸分析（n=1 341）

3 討論

3.1 急性白血病住院患兒感染性腹瀉發生率為3.58%本研究結果顯示，本組急性白血病住院患兒的感染性腹瀉發生率為3.58%， 與以往國內外研究結果不同[3，17-18]。 馮芳茗等[17]對125 例住院癌癥患兒的調查，顯示腹瀉發生率為16.8%；Ye 等[18]在中國大陸的調查顯示，晚期腫瘤患兒腹瀉發生率為16.6%；而Li等調查中[3]，134 例急性淋巴細胞性白血病患兒不同階段的腹瀉發生率為1.5%～10.4%。 研究結果之間的差異原因，首先是研究對象納入標準不同，其次以往研究僅聚焦腹瀉，但未明確區分各類腹瀉。

3.2 急性白血病住院患兒感染性腹瀉的影響因素

3.2.1 有過輸血治療 本研究結果顯示，有過輸血治療是急性白血病患兒住院期間發生感染性腹瀉的獨立危險因素（OR=10.043，P＜0.001），即有過輸血治療的急性白血病患兒， 其住院期間感染性腹瀉發生率是未有輸血治療的急性白血病患兒的10.043 倍，與國內外類似研究結果的基本一致[19-20]。 究其原因，輸血會產生輸血相關性免疫調節[21]，增加抑制性T 細胞活性，抑制天然殺傷細胞活性，使患兒更易感染[22-23]。本研究中的輸血治療指的是懸浮紅細胞及血小板的輸注，由此可證明患兒曾出現過重度或極重度貧血、血小板低下的情況。 貧血狀態嚴重影響患兒的正常免疫功能，可增加感染及腹瀉的發生率[11，24]。其次，血小板低下患兒易導致出血， 而出血會導致患者皮膚黏膜屏障破壞，為細菌生長繁殖提供良好的培養皿，以消化道表現尤為突出[25]。 因此有過輸血治療的患兒更易發生感染性腹瀉。

3.2.2 使用過阿糖胞苷、 蒽環類藥物或糖皮質激素

本研究結果顯示，阿糖胞苷（OR=7.345，P=0.001）、蒽環類藥物的使用（OR=4.004，P=0.002）是急性白血病患兒發生感染性腹瀉的危險因素， 即使用過阿糖胞苷和蒽環類藥物的急性白血病患兒， 其住院期間感染性腹瀉發生率是未使用過這2 類藥物的急性白血病患兒的7.345 和4.004 倍。與國內外類似研究結果的基本一致[26-27]。 究其原因，這2 類藥物均為常見急性白血病患兒化療藥物， 其不良反應主要為骨髓抑制、感染及胃腸道黏膜炎等[28-29]。 胃腸道黏膜炎最常見的癥狀為腹瀉[30]，而嚴重骨髓抑制階段的患兒易引發各類感染癥狀[13，31]。糖皮質激素的使用是急性白血病患兒發生感染性腹瀉的另一高風險因素（OR=3.669，P=0.009），即使用過糖皮質激素類藥物的急性白血病患兒，其住院期間感染性腹瀉發生率是未使用過糖皮質激素類藥物的急性白血病患兒的3.669 倍。 與國內研究結果相似[11]。 究其原因，糖皮質激素是常用的免疫抑制劑之一，可削弱機體的抵抗力，或使體內隱性感染病灶擴展和播散，容易誘發病毒、細菌、真菌等感染[32-33]。 因此，使用阿糖胞苷、蒽環類藥物或糖皮質激素會增加住院急性白血病患兒發生感染性腹瀉的概率。

3.2.3 非固體飲食 本研究結果顯示， 非固體飲食是急性白血病患兒發生感染性腹瀉的危險因素（OR=6.210，P＜0.001）， 即食用非固體食物的急性白血病患兒， 其住院期間感染性腹瀉發生率是食用過固體食物的急性白血病患兒的6.210 倍。 本研究中非固體食物指流質、半流質等，用于因高熱、術后、口腔炎等問題難以進食固體食物的急性白血病患兒。與常規飲食的患兒相比，此類患兒的全身營養狀況、胃腸道耐受度相對較差。同時與固體食物相比，非固體食物所含能量和營養素密度均不足[34]，屬于過渡期膳食，更易加重患兒的營養不良。 然而，營養不良又易引發感染，對于胃腸道耐受度差的患兒而言，其首發感染部位可能表現在腸道， 因此會增加引起感染性腹瀉的風險。

3.2.4 住院時處于夏季 本研究結果顯示， 夏季是急性白血病住院患兒發生感染性腹瀉的危險因素（OR=2.478，P=0.012）， 即住院時處于夏季的急性白血病患兒， 其住院期間感染性腹瀉發生率是住院時處于非夏季的急性白血病患兒的2.478 倍。 與國內類似研究的結果相一致[35]。 究其原因，夏季空氣濕度大，溫度高，易導致發生主要引起腹瀉的細菌、病毒在夏季大量繁殖[36]，易引發各類消化道傳染病[37]。

3.2.5 身高 本研究結果顯示， 身高是急性白血病患兒發生感染性腹瀉的保護性因素（OR=0.971，P＜0.001），即身高越高，患兒越不易發生感染性腹瀉。與國內研究結果一致。 富振英等[38]使用全國營養監測現場調查資料分析結果顯示兒童腹瀉的發生與身高呈負相關。 而格鵬飛等研究也發現生長遲緩的兒童發生腹瀉的幾率高于正常兒童[39]。 究其原因，身高是反應兒童生長發育、營養狀態的重要指標，因此身高越高，生長發育及營養狀態越好，越不易發生感染性腹瀉。

4 對策

本研究結果顯示，有過輸血治療、使用過阿糖胞苷、蒽環類藥物、糖皮質激素、身高矮小、非固體飲食及住院時處于夏季的急性白血病患兒， 為發生感染性腹瀉的高風險患兒。 建議醫護人員：（1）加強評估高風險患兒（即使用過阿糖胞苷、蒽環類藥物、糖皮質激素，有過輸血治療，身高矮小及非固體飲食的患兒）的糞便的性、質、量、腹部異常癥狀和體征及其他感染癥狀[40]，可由原來每日評估增加為每班評估，有異常時及時予以抗感染及止瀉等對癥治療。（2）在夏季或溫度、濕度較高的時期，保證環境溫濕度適宜，有條件可采用新風系統或增加消毒頻次， 以降低空氣及環境中的致病菌的數量[41]。 減少外源性感染的機率，例如嚴格控制探視人員、要求所有陪護及探視人員進入病區后更換衣物及換鞋等措施以及強調使用流動水與肥皂洗手[42]，尤其是在餐前餐后及便前便后的手衛生[43]。 （3）對身高矮小及食用非固體食物的高風險患兒， 邀請營養團隊及兒童保健團隊共同參與， 確保患兒在基礎疾病治療的同時保證營養的充足，從而減少感染性腹瀉的風險。加強對患兒及其家屬預防感染性腹瀉的健康宣教及相關飲食宣教，強調采取與年齡相適應的正常飲食[40]；對于嬰兒應及時添加輔食，不改變其日常飲食習慣，不停止母乳喂養[43]，并保證患兒喂奶時的奶具清潔及配方奶的現配現用；同時指導家屬記錄膳食日記，由護理人員定期查看評估，及時發現可能存在的飲食風險。

5 本研究的不足

本研究主要的不足之處在于只選擇1 家三級甲等兒童專科醫院的患兒進行研究， 是否具有代表性尚不明確， 在今后的研究中可擴大研究對象的選擇范圍，更進一步進行相關研究。