流行病學資料及基線血清學指標對新型冠狀病毒肺炎患者肺部CT影像轉歸的預測作用▲

覃 川 劉鐵軍 胡家光 張 鵬 付 凱 蔣忠勝

(廣西醫科大學附屬柳州市人民醫院1 感染病科，2 放射科，柳州市 545006，電子郵箱：quest2009@126.com)

自2019年12月以來，湖北省武漢市陸續發現多起病毒性肺炎病例，后證實由新型冠狀病毒所致，2020年2月7日我國國家衛生健康委員會將其命名為新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)，其易經呼吸道飛沫或密切接觸傳播[1]。截至2月28日24時，31個省(自治區、直轄市)報告確診病例37 414例(其中重癥病例7 664例)，累計報告確診病例79 251例，累計死亡病例2 835例，疑似病例1 418例[2]。早期診斷、及時的隔離及治療對于改善預后和控制疫情至關重要。肺CT影像對于COVID-19診斷及治療效果判斷具有重要的作用，目前國內已有涉及COVID-19患者肺部CT影像表現及動態變化的臨床研究[3-5]，但尚缺乏COVID-19肺部影像學轉歸的預測分析。本研究通過分析常見流行病學資料及基線血清學指標對COVID-19患者治療后肺CT影像轉歸方式的潛在預測作用，以期為臨床評價治療效果、科學制定治療策略提供依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年1月21日至2020年2月12日在柳州市人民醫院感染病科住院的16例COVID-19確診患者，均為普通型，無重癥、危重癥病例，無死亡病例。所有患者具有與病毒性肺炎相同或相似的肺部CT影像表現，均符合《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版)》[1]中COVID-19確診病例診斷標準，均經呼吸道標本反轉錄PCR檢測新型冠狀病毒核酸陽性。

1.2 治療方法 16例COVID-19確診患者均采用試行第一至五版“新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案”[1]推薦的抗病毒、免疫調節治療方案，合并肺部細菌感染者均予一線抗生素治療，最后均達到該診療方案界定的出院標準。

1.3 臨床資料的收集 (1)流行病學資料：患者在入院時均接受詳細的流行病學史調查，包括性別、年齡、基礎疾病史、潛伏期、是否合并肺部細菌感染等。其中潛伏期定義為從發生流行病學史到發病的時間間隔；基礎疾病包括慢性阻塞性肺疾病、乳腺癌、糖尿病、擴張型心肌病、抑郁癥、慢性鼻竇炎、乙肝病毒感染、地中海貧血、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏、慢性胃炎、腎結石，同1例患者可存在≥2種基礎疾病；合并肺部細菌感染的診斷，即血常規提示白細胞計數和(或)中性粒細胞比例升高，肺CT可見在原有病毒性肺炎影像表現基礎上，存在類似肺實變、支氣管充氣征、樹芽征等表現。(2)肺影像學資料：患者均于入院當天在柳州市人民醫院放射科CT室完善肺部高分辨率CT，并于入院后每48～72 h復查1次肺部高分辨率CT；由2名副主任及以上職稱放射科醫師共同判讀肺部CT影像并發布檢查報告，動態評估肺部CT影像變化。將患者的肺部CT影像轉歸劃分為兩類，包括進行性好轉或先進展再好轉。(3)基線血清學檢驗資料：收集患者入院后24 h內的基線血清學檢驗指標，包括外周血白細胞計數、淋巴細胞計數、淋巴細胞百分比、中性粒細胞百分比、嗜酸性粒細胞百分比、單核細胞百分比、C反應蛋白(C-reaction protein, CRP)、降鈣素原、CD4+T淋巴細胞計數、CD8+T淋巴細胞計數、AST、肌酸肌酶、肌酸肌酶同工酶(creatine kinase isoenzyme MB,CK-MB)。

1.4 統計學分析 所有的計量資料均為偏態分布，故以M(P25，P75)表示；計數資料以例數表示。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線評價流行病學及基線血清學指標對COVID-19肺部CT影像進行性好轉的預測效能，篩選出具有統計學意義的指標，再將篩選得到的指標作為聯合預測指標，通過ROC曲線分析聯合指標對COVID-19患者肺部CT影像轉歸的預測效能。以P<0.05為差異有統計學意義。采用SPSS 20.0軟件對數據進行統計學分析。采用MedCalc v19.1.3軟件對各預測指標的曲線下面積(area under the curve,AUC)進行比較。

2 結 果

16例COVID-19確診患者中，共4例患者的肺部CT影像表現為進行性好轉，其余12例為先進展再好轉，兩者的流行病學資料、基線血清學資料見表1。通過ROC曲線評價表1中所有指標對COVID-19肺部CT影像進行性好轉的預測效能，篩選出具有統計學意義的指標，包括淋巴細胞百分比、單核細胞百分比、CD4+T淋巴細胞計數、CD8+T淋巴細胞計數、CK-MB，見表2。將上述5個指標作為聯合指標，其預測COVID-19患者肺部CT影像進行性好轉的AUC為0.979(P=0.005，95%CI：0.917，1.000)，敏感度、特異度分別為100.0%、91.7%。各預測指標的AUC之間比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表3。

表1 不同肺CT影像轉歸COVID-19患者的流行病學資料、基線血清學資料

表2 具有統計學意義的預測指標

表3 各預測指標的AUC比較

3 討 論

肺部影像學表現是對COVID-19患者作出診斷、評估治療效果、制定救治策略、確定是否可解除隔離和能否出院的重要判斷依據。肺部影像表現的進展可能預示著患者出現重癥、危重癥表現(急性呼吸窘迫綜合征、膿毒血癥、多器官功能障礙)。國內現有研究表明，COVID-19確診病例在發病后3 d內的肺部CT無論呈何種表現，近85%的患者短期內肺部病變會出現進展，然而在住院7～10 d后近70%的確診病例肺部影像開始出現不同程度的好轉[4]。但目前缺乏對COVID-19患者病情轉歸的預測因素的研究。因此，對于COVID-19這種已經在短時間內對國內外公共衛生安全造成重大影響的新發傳染病，盡可能快速、全面地了解常用臨床指標對肺部影像學轉歸的預測作用，顯得十分必要。

針對COVID-19的研究[3]以及與COVID-19類似的嚴重急性呼吸綜合征的有關研究[6]表明，慢性心肺疾病、糖尿病、惡性腫瘤、慢性肝臟疾病等基礎疾病是引起重癥肺炎的高危因素，易增加冠狀病毒感染的藥物救治難度，導致患者預后變差。另有研究顯示，年齡可以充分預測COVID-19患者的疾病嚴重程度[7]。以上研究提示，基礎疾病的合并情況和種類及年齡或可預測COVID-19肺部影像學轉歸。但本研究結果未提示基礎疾病，以及包括年齡在內的其他流行病學資料對COVID-19肺部影像學轉歸具有預測作用，原因可能是樣本量小，今后需進行大樣本研究進一步探討這些資料的預測價值。

新近研究顯示，與輕型患者比較，普通型、重型和危重型COVID-19患者的單核細胞計數、淋巴細胞計數顯著降低[8]，提示單核細胞計數、淋巴細胞計數下降與COVID-19病情進展相關，但該研究未涉及相關機制的討論。由于COVID-19的肺部影像進展與病情進展呈正相關[4]，故可以推論，基線單核細胞百分比以及淋巴細胞百分比均可能對COVID-19肺部影像轉歸有預測作用。現有研究表明，CD4+T細胞中具有高促炎效應的Th17細胞數量增加，CD8+T細胞則呈現高顆粒酶細胞毒性，兩者共同參與COVID-19病程中的炎癥反應中，兩者的下降對COVID-19患者的重癥化、死亡具有預測作用[9]。因此我們推測，CD4+T細胞計數、CD8+T細胞計數極可能具備COVID-19肺部影像轉歸的預測作用。另外，國內現有研究中，僅張鑫等[10]報告了COVID-19病例肌酸肌酶的水平，其發現本土病例的肌酸肌酶水平與境外輸入性病例相比明顯升高，但該研究未涉及CK-MB的變化以及對預后的預測作用，因此CK-MB對COVID-19肺部影像及病情等的影響尚待進一步研究以闡明。本研究結果顯示，基線血清學指標淋巴細胞百分比、單核細胞百分比、CD4+T細胞計數、CD8+T細胞計數、CK-MB均對COVID-19患者肺部CT影像轉歸具有預測作用，且具有聯合預測價值，但由于樣本量過少，尚需進一步研究以驗證所得結論。

另一方面，現有多項研究提示多種血液細胞學、生化學檢驗指標均可能預測包括肺部影像轉歸在內的COVID-19患者病情轉歸。例如，李永霞等[11]研究發現，COVID-19患者的白細胞減少、淋巴細胞減少和嗜酸性粒細胞減少比非COVID-19患者更常見，并認為可能與新型冠狀病毒直接攻擊全身免疫系統，以及嗜酸性粒細胞能夠分泌白細胞介素16等多種炎性細胞因子參與COVID-19炎癥反應有關。但以上研究均未涉及嗜酸性粒細胞絕對計數或百分比與COVID-19患者肺部影像變化等病情演變之間的關系。另外，國內早期研究顯示乳酸脫氫酶可能對COVID-19病情產生預測作用[7]，新近研究則顯示乳酸脫氫酶、CPR、凝血酶原時間、中性粒細胞計數均為COVID-19患者肺影像學改變等病情變化的早期危險因素(AUC為0.748～0.945)[12]。然而本研究未發現基線嗜酸性粒細胞計數或其百分比、乳酸脫氫酶對COVID-19患者肺部影像轉歸具有潛在的預測作用。造成本研究與現有其他研究的結果不一致的主要原因，可能是研究樣本量的差異，以上指標對COVID-19患者肺部影像轉歸的真實影響或預測價值，需大樣本、多中心的研究進一步證實。

綜上所述，淋巴細胞百分比、單核細胞百分比、CD4+T細胞計數、CD8+T細胞計數、CK-MB水平對COVID-19肺部影像轉歸方式具有潛在預測作用。然而本研究為小樣本、單中心研究；由于樣本量小，未能進行單因素及多因素Logistic回歸分析以進一步闡明淋巴細胞百分比、單核細胞百分比、CD4+T細胞計數、CD8+T細胞計數、CK-MB對COVID-19肺部影像轉歸的影響，亦可能導致研究結論片面。在當前COVID-19仍在全球范圍內廣泛流行、國內COVID-19疫情防控常態化開展的形勢下，應繼續開展大樣本、多中心研究，高度重視COVID-19患者流行病資料的詳細收集和分析，同時應對各種臨床常用指標與包括肺部影像學轉歸在內的COVID-19病情各方面轉歸之間的聯系與機制進行深入研究與總結，方可能為COVID-19救治與防控提供更多的循證醫學證據和優化策略。