無菌醫療器械包裝評價標準及要求淺析

王冬偉 張博 張磊 張鵬 韓乃水

（山東省醫療器械產品質量檢驗中心，國家藥品監督管理局藥品包裝材料質量控制重點實驗室）

無菌醫療器械包裝是醫療器械組成的一部分，它具有保護產品免受外界環境的污染，允許并經受住滅菌過程，使用前維持器械的無菌和完整性等功能，是無菌醫療器械包裝安全、有效性的基本保證[1-2]。

常用的無菌醫療器械包裝材料有：透氣性材料（如紙、特衛強?）以及不透氣性材料（如塑料薄膜等）。包裝材料經過合適的成型、密封過程組成了無菌醫療器械包裝（無菌屏障系統），用以確保盛裝的醫療器械的無菌性。

無菌醫療器械包裝形式多樣，常用的包裝形式有：滅菌管袋、頂頭袋和窗口袋、硬吸塑盒，軟吸塑盒（FFS 包裝）等[3]。如何評價無菌醫療器械包裝是否滿足預期的功能是關乎醫療器械產品質量的重大內容，自2009年起，我國相繼轉化國外的無菌醫療器械包裝相關標準，結合國內的實際情況，陸續發布了相關的國家標準及行業標準，經過近10年的發展，我國現已基本建立了涵蓋無菌醫療器械包裝材料、包裝設計、包裝性能測試方法、包裝過程確認以及通用要求的標準體系，基本能夠滿足日常生產和監管的需要[4]，本文將以上述過程為軸線，介紹國內關于無菌醫療器械包裝標準的發展過程、標準的內容及使用要求。

通過標準內容的總結，提煉了評價無菌醫療器械包裝材料和包裝系統的具體要求，最后簡要介紹了評價要求中非常重要的包裝貨架有效期和模擬運輸驗證試驗方法，并給出了無菌醫療器械包裝貨架有效期試驗和模擬運輸試驗的具體試驗方案，供讀者參考。

1. 相關標準

關于無菌醫療器械包裝材料的標準：早在1997年，歐洲標準委員會CEN/TC102先后發布了EN868-1至EN868-10等一系列標準和試驗方法[5]，我國自2009年開始陸續將EN 868系列標準轉化為最終滅菌醫療包裝原材料行業標準YY/T0698.1～ YY/T0698.10。

涵蓋了吸塑包裝共擠塑料膜、滅菌包裹材料、紙袋、組合袋、卷材、涂膠紙、非織造布材料等的要求和試驗方法。只有符合標準中要求的原材料才能進一步的被設計成無菌醫療器械包裝。

關于無菌醫療器械包裝設計標準：國外ASTM F 2097-2016是針對醫療產品軟性初包裝的設計評價的指南性標準。我國已將其轉化為行業標準YY/ T1759-2020。標準中指出“軟性初包裝”指具有至少一個可向后彎曲或部件的軟性組件的直接與醫療器械接觸的無菌或非無菌的包裝。

從上述定義可以看出，無菌醫療器械包裝經常使用的特衛強與托盤組合的包裝也屬于該標準范圍。該標準中描述了評價醫用軟包裝和包裝材料的8個方面，分別是安全性要求、屏障要求、耐久性要求、完整性和密封要求、可視性和外觀要求、加工要求、印刷要求以及包裝性能。

針對各類別，標準給出了各項目下適用于醫療器械軟性初包裝的試驗方法。如安全性要求主要包括毒性、化學性能和微粒等因素的影響。化學性能包括殘留溶劑/殘留物、重金屬等。

標準在附錄B中給出了相應方法的概述和應用范圍。在附錄A中給出的可供參考的ASTM標準達到68個，ISTA（國際安全運輸協會）標準4個、TAPPI（美國紙漿與造紙工業技術協會）標準6個、EN和ISO標準6個、軍用規范標準1個。

關于無菌醫療器械包裝的標準：ASTM F 02 Flexible Barrier Packaging是美國材料試驗協會負責醫療器械滅菌包裝方面的技術委員會[6]，目前該技委會涉及到無菌醫療器械包裝的滲透、化學性能、物理性能、完整性、設計與開發標準共計56個。

我國2009年開始陸續將關于無菌醫療器械包裝評價方法的ASTM F系列標準轉化為YY/T0681.1至YY/T0681.18系列標準。YY/T0681.1給出了無菌醫療器械包裝加速老化試驗實施的具體方案，最新版的標準（YY/T0681.1-2018）中引入了相對濕度的概念，使加速老化試驗更具真實性，與包裝的實際老化濕度情況更符合。

YY/T0681.2，YY/T0681.3，YY/T0681.9是關于包裝強度測試的試驗方法標準。YY/T0681.4，YY/T0681.5，YY/T0681.18是關于包裝完整性測試的方法標準，YY/T0681.10，YY/T0681.14，YY/T0681.17是關于包裝材料和包裝系統微生物屏障測試的標準，其中，YY/T0681.15運輸容器和系統性能試驗，YY/T0681.18用真空衰減法無損檢驗包裝泄漏，這些標準的轉化都為評價無菌醫療器械包裝提供了新的方法，對國內無菌醫療器械包裝質量的提高起到促進作用。

關于包裝過程確認標準：ISO 11607-2-2006[7]是成形、密封和裝配過程的確認的要求，我國與之對應的是GB/T 19633.2-2015，該標準規定了最終滅菌醫療器械的包裝過程的開發與確認要求，包裝過程的確認包括安裝鑒定、運行鑒定和性能鑒定。

關于最終滅菌醫療器械包裝通用要求：ISO 11607-1[8]是材料、無菌屏障系統和包裝系統的要求，隨著醫療器械行業的發展，標準也在不斷更新和完善，2019年ISO發布了ISO 11607系列標準的最新版本，相比于舊版本主要內容變化是增加了在使用前檢查無菌屏障系統的要求，更新了標準試驗方法的內容，增加了盡量減少環境對無菌醫療器械包裝在整個生命周期內的影響和如何區分無菌屏障系統和保護性包裝的內容。我國現行的是GB/T 19633.1-2015。

表1從適用范圍、具體對象、轉化的國外標準以及標準要求幾個方面對我國關于無菌醫療器械包裝標準體系進行了總結。

表1 我國關于無菌醫療器械包裝的標準體系

表2 無菌醫療器械包裝評價要求范例

2. 評價要求

無菌醫療器械包裝材料和包裝形式種類很多，對包裝材料和包裝系統評價的目的是為了評價包裝是否滿足保護器械產品，保證器械產品無菌取用的能力。參考無菌醫療器械包裝標準中的要求，無菌醫療器械包裝不僅要滿足與保護產品有關的自身材料特性，還要保護產品不受包裝的污染和有害物的影響，促進或限制水分、氣體、光線或其組合以維持器械產品的無菌水平，包裝要防止內裝物意外掉出或外部物質進入，還要能夠經受運輸過程等，總結來說，對無菌醫療器械包裝的評價要求主要包括：安全性要求、屏障要求、耐久性要求、包裝完整性和包裝強度要求、外觀和可視性要求、加工要求、印刷要求和包裝運輸性能。表4中給出了無菌醫療器械包裝的評價要求的具體內容及試驗項目示例。

在對無菌醫療器械包裝進行評價時，包裝貨架有效期驗證是關乎無菌醫療器械包裝質量的重大內容[9]，無菌醫療器械包裝需要在醫療器械的有效期內持續穩定，醫療器械才能發揮預期功能。原國家食品藥品監督管理總局醫療器械技術審評中心發布的無源植入性醫療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則（2017年修訂版）[10]，是目前國內可參考包裝貨架有效期驗證的法規性文件。無菌醫療器械包裝的運輸和老化過程一般是同時進行的，包裝在儲存的過程中可能伴隨著運輸，包裝在運輸的過程中也伴隨著老化，在運輸期間可能發生包裝破損、密封處開口等現象，也可能導致器械本身的損壞。因此實驗室包裝的運輸試驗和老化試驗同時進行，也可先進行老化試驗在進行模擬運輸試驗。

3. 包裝貨架有效期和模擬運輸驗證試驗方案

實驗室通常采用加速老化試驗來驗證包裝的貨架有效期[11]。實驗室加速穩定性試驗方案的設計需要結合不同醫療器械包裝的特點和使用情況，合理的設計，老化試驗至少選擇三個時間點（不包括0點），選擇合適的老化溫度和濕度。模擬運輸試驗包括人工搬運試驗、運載堆碼試驗、振動試驗、低氣壓試驗、集中沖擊試驗等。老化后和運輸后的醫療器械包裝可以通過進一步測試包裝完整性、包裝強度和微生物屏障性能等評價項目，通過與老化前和運輸前的包裝穩定性驗證試驗數據對比，來評價選擇的包裝是否滿足無菌醫療器械產品的防護要求和運輸要求。

典型的無菌醫療器械包裝貨架有效期試驗和模擬運輸試驗方案見圖1。

圖1 無菌醫療器械包裝驗證試驗方案