碘125放射性粒子植入聯合小柴胡湯治療中晚期胰腺癌的臨床療效分析

寧小菊，李曉龍，雷光焰，劉 劍，張春仙，賈婷婷，強力彬，張麗娟

胰腺癌是消化系統常見惡性腫瘤之一，由于發病隱匿、侵襲性強，多數患者在確診時已經處于中晚期，無法行手術切除治療且病情發展迅速，加之胰腺癌對放化療均不敏感，缺乏有效治療手段，文獻報道患者5年生存率僅為1%～5%[1]。近年來，碘125放射性粒子植入術對于癌癥的治療效果得到普遍認可，通過近距離放射，有效控制腫瘤生長，改善臨床癥狀，國內外文獻報道碘125放射性粒子植入術對提高腫瘤患者的客觀緩解率及短期生存率具有良好效果[2]。對于中晚期胰腺癌患者，臨床多采用綜合治療方案以控制病灶進展，提高患者生存質量為主要目的。研究發現中醫治療對于中晚期胰腺癌患者在提高生活質量，延長生存期方面有獨特優勢。因此，本研究采用碘125放射性粒子植入術聯合小柴胡湯治療中晚期胰腺癌患者，觀察該方法的臨床療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇2015年6月-2018年6月在我院治療的32例中晚期胰腺癌患者。納入標準：①經CT、MRI等影像學、病理學及細胞學檢查確診為中晚期胰腺癌；②無手術指征；③臨床資料完整；④未接受過放化療及其他治療措施；⑤卡氏體力狀況(KPS)評分≥60分；⑥預計生存期>3個月；⑦輕度肝損傷，血清總膽紅素<60 μmol/L，谷丙轉氨酶<80 U/L；⑧患者及家屬簽署知情同意書。排除標準：①合并心肝腎等其他臟器疾病；②合并其他惡性腫瘤；③合并血液系統疾??；④合并精神系統疾病，治療依從性差。如患者合并梗阻可先行膽道支架或外引流，解決梗阻后若符合納入標準可考慮入組。將患者采用隨機數字表法分為2組，對照組和觀察組各16例。2組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 治療方法：對照組患者采用碘125放射粒子植入法聯合常規化療進行治療，術前行CT檢查，將CT檢查結果傳輸進入放療計劃系統(TPS)，根據腫瘤大小，勾勒靶區，并計算出靶區體積、匹配周邊劑量、粒子總活度及所需粒子數量。患者術前禁飲食并口服導瀉藥，入室后取仰臥位，注射止血針，在CT 引導下穿刺針穿刺直達病灶最深處；距離腫瘤邊緣1.0 cm，退出針芯后觀察有無血液或者胰液流出，如有流出則須調整穿刺針的穿刺方向，如無流出則植入碘125放射性粒子。采用Mick粒子植入槍后退的方法每隔0.5～1.0 cm植入粒子，縫合穿刺點后，再間隔1.0 cm左右進行穿刺，經過多點穿刺后確保碘125放射性粒子布滿瘤體。臨床使用粒子活度0.50～0.80 mCi，中位粒子植入30粒(18～60例)，碘125放射性粒子植入，腫瘤匹配周緣劑量80～130 Gy。對照組患者給予常規化療，吉西他濱單藥靜脈滴注，1 000 mg/m2，d1 及d8 靜滴，21 d 為一個化療周期，治療2個療程。術后常規進行營養支持、抗感染等對癥治療。

觀察組患者在對照組治療的基礎上，于植入第2天即服用小柴胡湯。方藥以小柴胡湯為主方加減而成：柴胡15 g，白花蛇舌草15 g，山慈菇15 g，藤梨根15 g，玄胡9 g，黃芩9 g，人參9 g，半夏9 g，生姜9 g，佛手6 g，甘草6 g，大棗12枚；腹痛劇烈加延胡索15 g，九香蟲10 g；便秘加大黃10 g，枳實10 g；腹瀉加炒白扁豆10 g，肉豆蔻15 g；腹水加大腹皮15 g，龍葵10 g，澤瀉10 g。煎汁500 mL，分2次服用，連續用藥6周。

1.3 觀察指標:①療效評價參照實體瘤療效評價標準[3]，將臨床療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)及疾病進展(PD)，有效率=(CR+PR)/總例數；②血清腫瘤標志物，分別于治療前后取患者清晨靜脈血5 mL，采用化學發光法、放射免疫分析法分別檢測糖類抗原199(CA199)、糖類抗原242(CA242)；③KPS評分采用卡氏體力狀況(KPS)評分量表，對2組患者治療前后進行評分；④生活質量，采用EORTC癌癥生命質量核心量表(QLQ-C30)，對2組患者治療前后的生活質量進行評價，問卷共30個條目，滿分126分，得分越高表示生活質量越好；⑤生存情況，2組患者均從治療開始隨訪直至死亡，觀察患者的無進展生存期(PFS)及生存期(OS)。

2 結果

2.1 2組患者治療有效率比較：觀察組患者治療有效率為68.75%，明顯高于對照組的31.25%(χ2=4.50，P<0.05)，見表2。

2.2 2組患者血清CA199、CA242水平比較：治療后觀察組患者血清CA199、CA242水平均明顯低于對照組(P<0.05)，見表3。

表2 2組患者治療有效率比較[n(%)]

表3 2組患者血清CA199、CA242水平比較

2.3 2組患者治療前后KPS評分及生活質量評分比較：治療后，觀察組患者KPS評分、生活質量評分均明顯高于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 2組患者治療前后KPS評分及生活質量評分比較(分,

2.4 2組患者生存情況比較：隨訪過程中，觀察組患者12 個月生存率、PFS 和OS 均明顯高于對照組(P<0.05)，見表5。

表5 2組患者生存情況比較

3 討論

胰腺癌患者處于中晚期階段，腫瘤細胞往往已經侵犯周邊器官組織或向遠處轉移，失去了根治性手術治療的機會，疾病發展迅速，預后極差。中晚期胰腺癌臨床治療以抑制腫瘤生長、延長患者生命及提高生活質量為主要目的，仍以放化療等非手術治療手段為主。但是臨床實踐證實，靜脈化療方案的副作用較為嚴重，患者伴隨嚴重的疼痛或疲倦等并發癥[4]；而一般的體外放療方式需要經過人體正常器官才能到達病灶，容易導致患者出現惡心、嘔吐、肝損傷等不良反應[5-6]。因此，傳統的放化療治療都難以達到令人滿意的治療效果，積極探尋有效治療方案是臨床治療中晚期胰腺癌的重要課題。

2002年我國引入放射性粒子植入技術后，尤其是碘125放射性粒子在肝癌、胰腺癌等多種原發實體腫瘤的臨床治療方面進行了廣泛應用，客觀緩解率在20%～40%。碘125放射性粒子植入治療胰腺癌的主要機制包括：①碘125放射性粒子持續照射可促進活性氧大量產生，而機體內的活性氧能夠有效損傷細胞DNA、細胞內液及蛋白質大分子等細胞成分，導致細胞凋亡，抑制G2/ M期細胞周期[7-8]；②在碘125放射性粒子持續照射環境中，射線可使腫瘤細胞DNA單鏈、雙鏈斷裂，抑制腫瘤細胞增殖持續殺傷不同分裂周期的癌細胞，而且可使處于靜止期的腫瘤細胞進入敏感期，持續消滅腫瘤細胞[9-10]；③誘導腫瘤細胞DNA 低甲基化，重新激活抑癌基因和負性調節作用于細胞周期，抑制腫瘤生長并殺傷胰腺癌細胞[11-12]；④降低抑制NGF、EGFR mRNA胰腺癌細胞中表達水平，有效抑制胰腺癌神經侵犯及腫瘤生長。趙金等[13]通過采用碘125放射性粒子植入術治療中晚期胰腺癌，患者術后3、6、12及24個月生存率分別達到100%、90.6%、65.6%及15.6%，在延長患者生命、改善患者生活質量方面效果十分顯著。采用碘125放射性粒子治療相較于傳統放療其具有顯著優勢，碘125放射性粒子所釋放的射線穿透力低，組織穿透范圍1.7 cm，有效殺傷半徑為1～1.5 cm，對周圍正常組織起到了良好的保護作用；同時將其植入腫瘤內部，能夠持續進行低劑量照射，最大程度地殺滅或抑制腫瘤細胞，而且其不受患者呼吸運動及臟器移動的影響，保證了放射劑量的穩定性。本研究顯示對照組患者治療有效率達到31.25%，12個月的生存率達到50.00%，與現有研究結果基本一致。

為了追求更理想的治療效果，近年來臨床多采用綜合性的治療方案，即碘125放射性粒子植入與其他治療方法聯合治療。近年來，中西醫結合在治療腫瘤方面取得顯著效果，尤其是中醫藥在改善惡性腫瘤患者臨床癥狀，延長患者生命方面具有一定療效?！端貑枴じ怪姓摗酚涊d：得病之人少腹堅硬盛滿，上下左右都有根蒂，此病為伏梁，是由于少腹部里有大量膿血，居于腸胃之外，不可能治愈。又見《諸病源候論·積聚病諸候·積聚瘤結候》曰：“積聚瘤結者，是五臟六腑之氣已積聚于內，重因飲食不節，寒溫不調，邪氣重沓，牢瘤磐結者也”。目前，中醫界對于胰腺癌的病因尚未達成共識，根據文獻資料可將胰腺癌的主要病因歸納為因外感濕熱毒邪、內傷七情、脾胃受損，導致臟腑機能紊亂，濕熱毒邪乘此而入人體內，致氣血無法運行、水液代謝出現紊亂，氣滯、血瘀、濕毒久留于體內而不外散，久而漸成堅塊所致。而采用碘125放射性粒子進行放療攻伐，導致脾胃更傷，氣血虧虛，正氣愈衰，邪毒留滯更甚。因此，采用小柴胡加減方起到健脾疏肝，益氣扶正，推動氣機運行，從而使氣血調和，陰陽平衡，五臟六腑各司其職。小柴胡湯首見于《傷寒論》少陽病，有疏泄肝膽、健脾胃等作用。本研究采用小柴胡湯主方中小柴胡具有甘平、透瀉及清解少陽之邪的作用，黃芩苦寒、清瀉少陽之熱，二者配伍，達到和解少陽之目的；玄胡、佛手具有理氣止痛的功效；半夏、生姜和胃降逆止嘔，人參、大棗益氣健脾，白花蛇舌草、山慈菇、藤梨根具有抗癌的效果。現代藥理研究證實，柴胡中的柴胡皂苷具有促酶分泌作用，可阻止或減低胰液分泌紊亂引起胰腺細胞自我消化；柴胡苷、柴胡皂苷、揮發油等多種成份能促進多種腫瘤免疫抑癌因子的生成，從而更好地發揮抗癌作用。小柴胡湯正合胰腺的生理特點和病理變化，因此小柴胡湯在胰腺癌的臨床治療中得到廣泛應用。本研究采用的加減方進行治療，根據患者臨床癥狀加減藥物，使得治療更具針對性和有效性。結果表明，觀察組患者治療有效率較單純碘125放射性粒子植入治療效果明顯提高，達到68.75%；觀察組患者12 個月生存率、KPS評分、生活質量評分、PFS 和OS 均明顯高于對照組(P<0.05)，臨床效果顯著。