血清Cystatin C對高血壓患者早期腎損害診斷價值的研究

胡紅梅，楊小燕，馬偉科，劉懷榮

高血壓常常造成心、腦、腎等靶器官損害，腎臟作為血壓調節的重要器官，又是最常受累的靶器官之一已受到人們廣泛關注[1]。高血壓腎損害發病隱匿，早期極易被忽略[2-3]，因此早期及時診斷就顯得尤為重要。血清胱抑素C(Cystatin C)是半胱氨酸蛋白酶抑制劑家族成員之一，以恒定速率釋放入血流，腎臟是唯一排泄途徑，不受年齡、性別和一些病理狀態的影響，不與蛋白質結合，通過腎小球自由濾過，不被腎小管重吸收入血或分泌。有研究表明，它是評估腎功能敏感性較好、特異性較高的一種新的內源性指標[4-5]。本文通過高血壓患者不同血壓水平其血清Cystatin C的變化特點，探討其對早期腎臟功能損害的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料：根據2018年中國高血壓防治指南的測量要求和高血壓診斷標準[6]，選取寧夏醫科大學第二附屬醫院心內科門診和住院原發性高血壓(EH)患者160例，男性85例，女性75例，年齡(56.9±7.8)歲。根據患者高血壓等級分為Ⅰ組(高血壓Ⅰ級患者，血壓140～159/90～99 mmHg)，男性30例,女性26例,年齡(55.2±6.9)歲；Ⅱ組(高血壓Ⅱ級患者，血壓160～179/100～109 mmHg)，男性28例,女性25例,年齡(56.2±5.5)歲；Ⅲ組(高血壓Ⅲ級患者，血壓≥180/110 mmHg)，男性27例,女性24例,年齡(55.3±5.8)歲。排除繼發性高血壓、糖尿病、結締組織病、嚴重的心功能不全、嚴重的肝功能損害、合并感染、嚴重的貧血、惡性腫瘤及急慢性腎功能不全[尿素氮(BUN)>9.5 mmol/L，肌酐(Cr)>111 μmol/L，尿蛋白檢測陽性者]。選擇同期健康對照組120例，男性63例，女性57例，年齡(55.6±6.5)歲。

1.2 研究方法

1.2.1 一般基線資料收集:記錄患者的年齡、性別、身高、體重、心率、診室血壓、是否吸煙、是否有高血壓、糖尿病家族史、服藥史等。

1.2.2 血壓測量：按照《2018年中國高血壓防治指南》的測量要求操作。

1.2.3 實驗室指標測定：所有入選者于清晨抽取空腹靜脈血3 mL于試管內，以1 200 g離心力離心10 min，離心機半徑14 cm，分離血清、血漿，留以備用。利用全自動生化分析儀(日本OLYMPUS AU5400)測定空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、Cr、BUN，采用酶聯免疫法測定尿微量白蛋白(MAU)。應用免疫比濁法測定血清Cystatin C水平，使用抗胱抑素C包被的顆粒與抗原反應發生濁度變化，在546 nm波長處吸光度值與血清Cystatin C的濃度呈正比而進行定量測定，嚴格按照說明書步驟進行操作。

2 結果

2.1 2組患者一般臨床資料比較：高血壓組在年齡、性別、體質量指數、FPG、TG、TC、Cr、BUN方面差異均無統計學意義(P>0.05)；高血壓組收縮壓、舒張壓高于健康對照組(P<0.05)，見表1。

表1 2組患者一般指標比較

2.2 高血壓各組患者臨床資料比較：高血壓各組患者在年齡、性別、吸煙史、病程、BMI及他汀藥、抗血小板藥物使用方面差異均無統計學意義(P>0.05)；Ⅰ組選擇單一降壓藥物，Ⅱ組和Ⅲ組聯合藥物降壓，3組比較差異有統計學意義(P<0.05)；Ⅱ組與Ⅲ組降壓藥物比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 高血壓各組患者一般資料比較

2.3 高血壓各組與健康對照組Cystatin C、MAU比較:高血壓各組Cystatin C、MAU明顯高于健康對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；高血壓Ⅲ組Cystatin C、MAU明顯高于高血壓Ⅰ、Ⅱ組，高血壓Ⅱ組Cystatin C、MAU明顯高于高血壓Ⅰ組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

2.4 Pearson相關分析：高血壓組Cystatin C與MAU呈正相關性(r=0.627,P<0.05)。

2.5 多元線性回歸分析:以Cystatin C為因變量，以年齡、病程、性別、吸煙史、BMI、FPG、TC、TG、SBP、DBP作為自變量進行多元線形回歸分析,最后進入模型的變量為病程、TC、SBP，見表4。

表3 高血壓各組與健康對照組Cystatin C、MAU 比較

表4 影響CystatinC多元線性回歸分析

2.6 ROC曲線分析Cystatin C對高血壓患者腎臟早期損害的預測價值：以尿MAU作為高血壓患者腎臟早期損害的“金標準”(MAU>30 mg/L為陽性)[7]，對血清Cystatin C進行對比研究，以敏感度為縱坐標，以1-特異度(Specificity)為橫坐標繪制ROC曲線分析，Cystatin C對腎臟早期損害預測的曲線下面積AUCROC=0.842(SE=0.04，P<0.05),敏感度為92.1%、特異度為77.3%。

3 討論

高血壓造成腎功能損害是引起終末期腎病的主要原因之一[8]，血壓水平與腎臟損害密切相關[9]。本研究結果顯示，高血壓各組Cystatin C、MAU明顯高于健康對照組；高血壓Ⅲ組Cystatin C、MAU明顯高于高血壓Ⅰ、Ⅱ組，高血壓Ⅱ組CystatinC、MAU明顯高于高血壓Ⅰ組(P<0.05)，此結果也證實隨著血壓水平的嚴重程度增加，其腎臟早期損害程度也隨之增加。在多元線性回歸分析中顯示，病程、TC、SBP為Cystatin C的主要影響因素，提示高血壓早期腎損害除血壓水平外，與病程和動脈粥樣硬化程度有關。其腎臟損害的機制考慮為：①循環系統的高壓力狀態使血管處于“超負荷狀態”，腎小球有效濾過壓增高，造成腎小球濾過膜的生理完整性破壞，從而引起小分子量的蛋白濾出增加[10]。②血流動力和血管應力的改變，影響內皮細胞的形態、排列、遷移和凋亡，成為血管內皮損傷的重要機制之一[11]，且血壓水平越高，血管剪切力越大，直接造成腎血管內皮內皮細胞損傷[12]。內皮功能障礙是早期動脈粥樣硬化過程的起始因素和關鍵環節，而動脈硬化正是引起靶器官損害的重要病理過程和臨床基礎。③腎臟血管內皮損傷會釋放細胞因子，并導致腎臟腎素-血管緊張素-醛固酮系統的激活及氧化應激反應[13]。隨著病程時間越長，基質纖維增生及組織硬化程度越重。

MAU是既往反映腎臟結構與功能受損的常用的早期敏感指標之一,在腎組織學或結構改變之前即可檢出[14]。有學者認為Cystatin C較尿微量白蛋白更為敏感[15]。在本研究中Cystatin C與MAU 呈正相關性(r=0.627,P<0.05)，Cystatin C對腎臟早期損害預測的曲線下面積AUCROC=0.842，敏感度為92.1%、特異度為77.3%。結果提示Cystatin C是反映腎小球濾過功能的特異性陽性率良好的指標，是早期腎功能受損的標志物[16]。