急性腦梗死單純阿替普酶靜脈溶栓后早期神經功能惡化的相關性因素分析

李 玲，阮 芳，劉 欣，白向東，王 靜，王利民，程繼明

腦卒中是全球面臨的一個嚴峻挑戰，及時靜脈使用阿替普酶(rt-PA)溶栓治療是急性缺血性腦卒中主要的超急性期恢復再灌注治療方式，被國內外腦血管病指南一致推薦。這種方法可以改善急性缺血性卒中患者的整體預后，但也有一部分患者在靜脈溶靜脈rt-PA溶栓栓后出現早期神經功能惡化(END)[1]。END導致患者致殘率、致死率增加，是靜脈溶栓后的嚴重不良事件[2-3]。END的發病機制較為復雜，故早期識別END的相關危險因素并積極進行干預對患者的預后至關重要。因此，本研究擬通過對rt-PA靜脈溶栓治療后的急性腦梗死發生END的患者進行相關危險因素分析，以期能夠早期識別END，為臨床醫生科學制訂個體化治療方案提供參考指標。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2017年1月-20l9年12月在銀川市第一人民醫院神經內科住院進行單純rt-PA靜脈溶栓治療的急性腦梗死患者78例，均符合入選標準及排除標準，rt-PA應用標準劑量(0.9 mg/kg),嚴格按照說明書靜脈滴注。依據是否發生END惡化分為惡化組13例和非惡化組65例。END定義為：使用rt-PA靜脈溶栓后24 h 內用美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分較入院時基線升高≥4分[4]。入選標準：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南(2014)》和《中國急性缺血性腦卒中診治指南(2018)》診斷標準[5-6]；②癥狀出現<4.5 h；③年齡≥18歲；④患者或家屬簽署知情同意書。排除標準：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南(2014)》和《中國急性缺血性腦卒中診治指南(2018)》中禁忌證[5-6]；②動脈溶栓；③機械取栓；④頭顱核磁DWI陰性；⑤臨床資料不全者。

1.2 研究方法：①臨床資料，包括患者年齡、性別、既往病史(高血壓、糖尿病、冠心病、腦卒中病史)、入院時血壓(收縮壓、舒張壓)、入院時NIHSS評分。②實驗室指標，即入院時隨機血糖及次日清晨血脂、糖化血紅蛋白、空腹血糖、同型半胱氨酸。③影像學資料，所有患者均在48～72 h 內完成頸部血管超聲、頭顱CT或頭顱核磁檢查，部分患者可有頭頸部CTA或DSA檢查，了解近端大血管狹窄程度 、頸動脈斑塊、梗死部位和面積情況。大面積腦梗死定義為：大腦中動脈供血區域≥2/3的梗死，伴或不伴大腦前動脈/大腦后動脈供血區域梗死；足夠大的小腦梗死，至少導致CT掃描中四腦室的部分閉塞。

2 結果

2.1 惡化組與非惡化組基線臨床資料比較：2組患者年齡、性別、高血壓病史、冠心病史、缺血性腦卒中病史、房顫史、入院時收縮壓及舒張壓相比，差異均無統計學意義(P>0.05)。惡化組患者有糖尿病病史率為61.54%、入院時NHISS評分為(14.62±4.01)；非惡化組患者糖尿病病史率為27.69%、入院時NHISS評分(11.49±4.19)分，2組相比差異具有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2 惡化組與非惡化組實驗室指標比較：2組患者甘油三酯、總膽固醇、糖化血紅蛋白、同型半胱氨酸相比，差異均無統計學意義(P>0.05)。惡化組患者入院時隨機血糖、空腹血糖分別為(11.82±3.98) mmol /L、(7.13±1.47) mmol /L；非惡化組患者入院時隨機血糖、空腹血糖分別為(9.43±3.22) mmol/L、(6.20±1.52) mmol /L，2組相比差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表1 2組患者基線臨床資料比較

表2 2組患者實驗室指標比較

2.3 惡化組與非惡化組影像學資料比較：2組患者近端大血管狹窄(≥50%)、大面積腦梗死差異有統計學意義(P<0.05),而頸動脈不穩定斑塊、梗死部位相比差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 2組患者影像學資料比較

2.4 END相關危險因素的Logistic回歸分析：以是否發生 END 作為因變量，以基線臨床資料、實驗室指標、影像學資料作為自變量,結果表明入院時隨機血糖、大面積腦梗死是END的獨立危險因素，見表4。

表4 END相關危險因素的 Logistic 回歸分析

3 討論

大多數急性缺血性卒中在靜脈注射rt-PA后得到顯著改善，但仍有一部分患者出現早期神經功能惡化(END)，導致較差的功能結局。本研究顯示急性腦梗死靜脈注射rt-PA溶栓后約16.7%的患者發生END，與Seners等[2]的報道相一致。同時這篇報道也指出，急性缺血性卒中患者靜脈溶栓后發生END的大多數原因不明確。因此，為了積極應對神經系統惡化的高風險患者，早期識別相關危險因素具有非常重要的意義。

NIHSS評分是衡量卒中患者神經功能缺損的客觀指標，本研究顯示惡化組入院時NHISS評分明顯高于非惡化組，2組相比差異有統計學意義；進一步Logistic回歸分析卻顯示，基線NIHSS 評分與END之間無獨立相關性，這表明基線NHISS評分高的患者靜脈溶栓后可能更容易發生END。較高的NHISS評分可能提示缺血深度更大，存在不可逆組織損失。另外，本研究亦顯示，惡化組糖尿病史比例、入院時隨機血糖水平和空腹血糖水平均高于非惡化組，并且入院時隨機血糖水平與END獨立相關，與既往研究報道相似[2]。原因可能為[7]：急性高血糖使大腦乳酸生成增加、血腦屏障破壞，從而引起腦水腫發生、出血轉化風險增加和梗死面積的擴大。

本研究亦對影像學資料進行了分析，發現惡化組近端大血管狹窄和大面積腦梗死發生率均明顯高于非惡化組，2組相比差異有統計學意義。Tisserand等[8]報道靜脈溶栓后END的獨立危險因素是近端大血管閉塞，END與溶栓后24 h 內血管未再通有關。Kim等[9]的研究也發現四分之一的靜脈溶栓患者神經功能惡化的主要原因是缺血進展，而缺血進展卒中常發生在大動脈粥樣硬化患者溶栓治療后24 h 之內，可能的機制為大血管狹窄或閉塞導致遠端低灌注和潛在的再灌注損傷。最近我國長海醫院劉建民教授團隊發表中國多中心臨床試驗DIRECT-MT，表明對于發生4.5 h 以內的急性前循環大血管閉塞性缺血性卒中患者，單獨采用血管內取栓術的功能性結局不劣于阿替普酶靜脈溶栓聯合血管內取栓術[10]。Logistic回歸分析表明，大面積腦梗死與END獨立相關，提示對于大面積腦梗死的患者應該謹慎進行靜脈溶栓。大面積腦梗死往往預示著病情重、預后不佳，目前針對大面積腦梗死還沒有有效的治療方法。2018年Román等[11]的報道認為，急性缺血性卒中梗死范圍超過33%大腦中動脈分布區或ASPECTS評分<6分的患者，血管內治療(EVT)90 d 預后比標準內科治療效果更好，這一分析結果為EVT治療大面積梗死提供了初步的證據。由此可見，早期的血管內治療，可以有更高的再通率，可能是一個更有吸引力的選擇。

綜上所述，急性缺血性腦卒中靜脈rt-PA溶栓后發生END與多個危險因素具有明顯的相關性，患者入院時對高NIHSS評分、高血糖大血管病變應密切關注，預判發生大面積腦梗死的患者應謹慎進行靜脈溶栓。這類患者應盡早收住神經內科重癥監護病房，嚴密觀察病情，制訂個體化的治療措施，采取相應的預防措施來降低END的發生和發展。