胎兒主動脈弓縮窄與染色體異常的關系探討

李曉蘭，趙金財，馮文娟，張思敏

主動脈弓縮窄(CoA)在先天性心臟病中的發生率為5%～8%[1]。胎兒期的CoA主要為導管前型，常位于左鎖骨下動脈遠端和動脈導管鄰接處[2]。CoA的主要特征是先天性主動脈狹窄或閉塞所致主動脈乃至其它臟器的血運循環障礙。目前認為發病原因與遺傳因素、環境因素、感染因素等均相關[3]，其中遺傳因素所占比例最多[4]，還有一部分是由于染色體的畸變所致[5]。本研究探討CoA胎兒發病機制與染色體異常因素的關系，以降低出生缺陷的發生。

1 資料與方法

1.1 一般資料:選取2017年1月-2020年1月在本院行產前超聲檢查疑似CoA的胎兒建議轉診至上級產前診斷中心明確診斷為CoA患兒10例，且均行細胞遺傳學檢查。孕婦均有準確的停經史(孕周根據正常末次月經第1天確定)，排除嚴重心臟畸形(例如完全性心內膜墊缺損、單心室、法洛四聯癥、完全性大動脈轉位等)的胎兒。符合以上標準納入組，所有孕婦了解檢查內容及項目并均簽署知情同意書。產前超聲診斷CoA后，告知孕婦結果并建議行染色體核型、染色體微陣列分析(CMA)檢查。

1.2 方法

1.2.1 產前超聲檢查:采用飛利浦EPIQ5超聲診斷儀進行產前超聲檢查(選用突陣探頭，頻率為3～5 MHz)，對10例確診為CoA的胎兒的超聲診斷、染色體檢查報告以及隨訪結果進行分析。

1.2.2 遺傳學檢查：①標本采集。超聲引導下行羊膜腔穿刺術，提取羊水標本，引產胎兒可取皮膚組織、臍帶組織標本。②遺傳學檢查方法。細胞遺傳學核型分析是將采集到的標本進行細胞培養、染色體制備及G顯帶核型分析，并按照人類細胞遺傳學國際命名體制描述核型。CMA是一種高分辨率分子遺傳學技術，對提取到的細胞基因組DNA進行芯片檢測與分析。

1.3 CoA產前超聲心動圖綜合診斷標準[6-7]：二維超聲心動圖顯示，即：①肺動脈內徑(PA)與主動脈(AO)內徑之比>1.4；②AO及主動脈弓內徑變細；③右心室橫徑與左心室橫徑之比>1.3。主動脈弓長軸切面顯示，主動脈弓形態僵直呈現“支架征”；CDFI顯示主動脈弓部血流信號減少，甚至會出現血流信號反向；頻譜多普勒檢查，主動脈弓部可探及反向的血流頻譜。

1.4 統計學方法：采用描述性統計方法。

2 結果

2.1 CoA胎兒產前超聲影像學表現:橫弓發育不良與峽部縮窄同時存在者2例，峽部局限性縮窄6例，主動脈弓管狀發育不良2例，均合并其它心內或心外異常，見表1，超聲聲像見圖1-3。

2.2 CoA胎兒染色體檢查結果:10例胎兒均行染色體核型、CMA檢測，無異常6例，異常4例，分別是：45，XO、46，XN，arr[hg19]17q12(34,822465-36,418,529)、46，XN，arr[hg19]22q11.21(18,631,364-21,800,471)、47，XN,seq(18)&3異常各1例。

2.3 CoA胎兒隨訪結果:10例胎兒中選擇終止妊娠5例，出生后行室間隔缺損修補術1例，余4例出生后行超聲心動圖檢查且表型正常，發育尚好，由于這部分嬰兒出生后較小，很多表型還未表現出來，將持續跟蹤隨訪。

圖1 主動脈弓縮窄的二維超聲聲像圖(箭頭示峽部)

圖2 室間隔缺損的二維超聲聲像圖(箭頭示缺損部位)

圖3 雙腎回聲增強、左腎集合系統分離的二維超聲聲像圖

表1 10例胎兒的超聲檢查表現、染色體結果及隨訪

3 討論

胎兒期的主動脈弓在發生發育時，因為不同因素的出現導致其發育或分化失敗，就會出現主動脈弓的發育異常。本組10例CoA胎兒的超聲表現為主動脈峽部局限性縮窄、主動脈弓管狀發育不良以及橫弓發育不良和峽部縮窄同時存在，這是由于大血管不同部位的發育異常致使CoA出現不同分型。

有文獻報道[8]染色體核型為45，XO(特納綜合征)患兒易合并CoA；有研究認為CoA是左側第4和第6弓動脈的分化異常所致；也有研究認為與染色體22q11微缺失綜合征有關，可能與神經嵴細胞異常遷移、分布有關[9]。Lee等[10]學者報道了53例22q11微缺失綜合征胎兒的先天性心臟病的表型，其中7.5%(4/53)為CoA。本研究4例染色體異常的胎兒，分別是：45，XO、46，XN，arr[hg19]17q12(34,822465-36,418,529)、46，XN，arr[hg19]22q11.21 (18,631,364-21,800,471)、47，XN,seq(18)&3。以上幾例胎兒均合并心外異常，且主要是顱內異常及腎臟的發育異常，筆者猜想可能是因為腎臟和大腦為豐富血供器官，CoA出現后，使得流經這些臟器的血供不足或血流分布異常有關。

本研究產前診斷為CoA的胎兒，現已出生5例，目前隨訪至產后1～3個月，均行超聲心動圖檢查。其中1例行室間隔缺損修補術，CoA未達手術指標；余4例新生兒心臟聽診無明顯雜音，無明顯氣促、喂養困難等癥狀，無明顯上下肢脈壓差。該4例新生兒在行產前多次超聲復查時，縮窄段均無明顯加重趨勢，且胎兒各項指標均正常。分析原因，可能是極輕度CoA但對其生長發育沒有太大的影響，說明胎兒CoA在發育過程中或許存在自我修補功能，也可能是出生后血流動力學改變，消除了繼發因素。根據手術后1例新生兒超聲檢查跟蹤隨訪和臨床觀察，我們也認識到一些CoA不一定在出生后立刻需要手術，未達手術指標者可先觀察病情的改變。出生的胎兒中行CMA檢查結果均正常(包括手術1例)，提示染色體檢測正常更有利于指導孕婦的妊娠。本研究終止妊娠者5例，其中4例為致病性染色體異常，另外1例可能與孕婦過度擔心以及對該病的認識不足有關。本研究結果顯示，并非所有CoA胎兒出現嚴重的臨床癥狀，有些極輕度CoA并不影響日后的發育，可予以期待。

綜上所述，由于胎兒期CoA的病理生理改變是漸進性的，加之胎兒期特殊的血流循環學特點，使得產前診斷CoA時需要格外慎重。本文淺談CoA胎兒與染色體異常的關系，并隨訪到一部分出生后表型尚正常的胎兒，認為產前超聲疑診斷主動脈弓縮窄胎兒時，建議行細胞遺傳學檢查及定期進行超聲復查，以此判斷胎兒CoA的發展趨勢，為孕婦的妊娠指導提出更合理的參考依據。