HAT評(píng)分對(duì)急性腦梗死患者阿替普酶靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)

郭耀強(qiáng) 白宏英 錄海斌 劉海濤 司亞克 趙祚翔

1)鄭州人民醫(yī)院，河南 鄭州 450003 2) 鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450003

靜脈溶栓是目前臨床上治療急性缺血性卒中所公認(rèn)最有效的方法，出血轉(zhuǎn)化(hemorrhagic transformation，HT)是靜脈溶栓治療后可能發(fā)生的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。如何有效預(yù)測(cè)HT的發(fā)生，對(duì)臨床治療過(guò)程中降低急性缺血性卒中致死率和致殘率意義重大，能夠有效改善卒中患者預(yù)后。溶栓后出血評(píng)分(hemorrhage after thrombolysis score，HAT)使用簡(jiǎn)便的臨床指標(biāo)評(píng)估急性缺血性卒中患者溶栓后HT風(fēng)險(xiǎn)。本研究旨在探討HAT評(píng)分對(duì)急性腦梗死患者接受阿替普酶靜脈溶栓治療后HT的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1．1研究對(duì)象選擇鄭州人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2019-06—2020-06收治住院的前循環(huán)急性腦梗死患者作為研究對(duì)象，所有患者符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，均經(jīng)急診頭部CT平掃排除顱內(nèi)出血性改變，且多模CT或頭MRI+腦MRA確診為前循環(huán)急性腦梗死。入組標(biāo)準(zhǔn)：選取的研究對(duì)象年齡在18～80歲；就診時(shí)距離起病的時(shí)間在4.5 h之內(nèi)；NIHSS評(píng)分≥4分；接受阿替普酶靜脈溶栓治療；因腦梗死成因或其他病情不適宜行血管內(nèi)介入治療的患者；雖有介入治療指征但患者或家屬不同意接受血管內(nèi)介入治療；患者及家屬同意接受本研究并配合本研究方案的隨訪觀察。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；有嚴(yán)重凝血功能異常或血液病者；精神異常或認(rèn)知障礙者；妊娠和哺乳期女性；因過(guò)敏而不能使用阿替普酶者；不同意接受臨床觀察者；剔除不配合完善相關(guān)復(fù)查者。

收集所有患者基線臨床資料，包括性別、年齡、既往史、溶栓前美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分、溶栓前血糖、早期CT缺血表現(xiàn)等。最初共納入研究對(duì)象155例，4例觀察過(guò)程中因癥狀改善顯著而拒絕配合1周后復(fù)查頭部CT，2例在治療24～72 h內(nèi)因出現(xiàn)癥狀加重拒絕繼續(xù)復(fù)查并轉(zhuǎn)院治療，1例在24 h內(nèi)出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化后要求出院，最終收集完整資料研究對(duì)象148例，年齡(58.23±10.76)歲，其中男82例，年齡(59.22±11.69)歲，女64例，年齡(58.47±10.35)歲；治療前NIHSS評(píng)分為4～32(14.38±5.15)分。

1．2治療方法所有患者接受注射用阿替普酶(愛(ài)通立，boehringer ingelheim pharma GmbH & Co.KG，50 mg/瓶和20 mg/瓶，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)S20160055、S20160054)靜脈溶栓治療方案：以0.9 mg/kg總量應(yīng)用阿替普酶，先用總量的10%在1 min內(nèi)經(jīng)靜脈注射，剩余劑量在1 h內(nèi)微量泵入完畢；所有接受溶栓治療的患者，在溶栓治療24 h且確認(rèn)無(wú)顱內(nèi)出血后，加用阿司匹林腸溶片、氯吡格雷片性抗血小板聚集治療；治療方案符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》要求。所有患者在接受阿替普酶靜脈溶栓治療后密切觀察病情變化，于溶栓后24 h首次復(fù)查頭部CT平掃，如有臨床癥狀加重且NIHSS評(píng)分增加≥4分者，隨時(shí)復(fù)查頭部CT；所有患者在接受溶栓治療1周后均再次完善頭部CT平掃。

1．3HAT評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)在HAT評(píng)分項(xiàng)目中，共有3個(gè)觀察指標(biāo)[1]，依據(jù)各個(gè)指標(biāo)實(shí)際情況不同，分別積分，最高分為5分。(1)血糖代謝：溶栓前隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L或有糖尿病史計(jì)1分；(2)溶栓前 NIHSS評(píng)分<15分計(jì)0分，15～19分計(jì)1分，≥20分計(jì)2分；(3)治療前頭CT平掃見(jiàn)缺血病灶但無(wú)臨床癥狀計(jì)0分，頭CT平掃見(jiàn)<1/3大腦中動(dòng)脈供血區(qū)低密度影計(jì)1分，頭CT平掃見(jiàn)≥1/3大腦中動(dòng)脈供血區(qū)低密度影計(jì)2分。患者依據(jù)得分不同分為6組。

1．4HT分型在ECASS研究中[2]，HT的分型是由影像所見(jiàn)出血及其占位效應(yīng)而定的，CT見(jiàn)急性梗死灶周?chē)c(diǎn)狀密度不均影，并與急性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或體征所提示的病變血管分布區(qū)邊界不清者，為出血性梗死(hemorrhage infarction，HI)；CT見(jiàn)腦出血典型的均勻高密度影，伴或不伴腦水腫或占位效應(yīng)者定義為腦實(shí)質(zhì)內(nèi)血腫形成(parenchymal hematoma，PH)。本文所稱的癥狀性腦出血(symptomatic intracranial hemorrhage，sICH)指的是出現(xiàn)新發(fā)癥狀并導(dǎo)致NIHSS評(píng)分增加≥4分的出血轉(zhuǎn)換。

1．5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，各組HT發(fā)生率的比較使用單向有序R×C表資料的χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析，HAT評(píng)分與HT發(fā)生率間的相關(guān)性采用 Spearman等級(jí)相關(guān)分析；P<0.05時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

HAT評(píng)分分布與HT發(fā)生情況：對(duì)所有患者進(jìn)行HAT評(píng)分，得分在0～5分，共分為6組，每組樣本數(shù)分布如下：0分組68例，1分組43例，2分組19例，3分組15例，4分組2例和5分組1例；本組148例患者共25例發(fā)生HT(16.9%)，其中HI 19例(12.8%)，PH 6例(4.1%)，癥狀性出血轉(zhuǎn)化7例(4.7%)。將各組HT發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=22.650，P<0.01，見(jiàn)表1)；對(duì)各組間出血轉(zhuǎn)化發(fā)生情況進(jìn)行了Spearman等級(jí)相關(guān)分析，結(jié)果顯示HAT評(píng)分與HT發(fā)生率呈正相關(guān)(r=0.309，P<0.001)。

表1 各組HT發(fā)生率比較 [n(%)]Table 1 Comparison of incidence of HT in differentgroups [n(%)]

3 討論

急性腦梗死是目前公認(rèn)的高發(fā)病率、高病殘率及高病死率的常見(jiàn)病，本病除導(dǎo)致患者本人神經(jīng)功能障礙外，還大大增加了家人的照料負(fù)擔(dān)和社會(huì)公共衛(wèi)生服務(wù)體系的工作負(fù)擔(dān)[3-4]。超早期搶救缺血半暗帶、改善梗死區(qū)域的血液循環(huán)是目前急性腦梗死的治療共識(shí)。因此，時(shí)間窗內(nèi)積極的阿替普酶溶栓是治療急性腦梗死行之有效的重要手段[14]，并得到廣泛的循證支持[5]。HT限制了溶栓治療的應(yīng)用并影響著卒中患者溶栓治療后的最終轉(zhuǎn)歸。卒中經(jīng)典大型臨床試驗(yàn)中，ECASSⅡ試驗(yàn)采用溶栓后7 d作為判斷出血轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵時(shí)間節(jié)點(diǎn)[2]，NINDS試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)80%的致死性sICH發(fā)生在溶栓后12 h內(nèi)[6]，芬蘭的研究認(rèn)為88%的HT發(fā)生在溶栓后24 h內(nèi)[7]，因此本研究以溶栓后24 h與1周作為復(fù)查頭部CT的臨床時(shí)間節(jié)點(diǎn)，并認(rèn)為以次得出的臨床數(shù)據(jù)較為真實(shí)可靠。

文獻(xiàn)報(bào)道的溶栓后出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率為10%～48%，其中sICH為1.7%～8.8%[8]；現(xiàn)有研究結(jié)果提示亞洲人群發(fā)生出血的傾向明顯高于西方人群[9]，sICH發(fā)生率是白種人的1.5倍[10]，中國(guó)人sICH的發(fā)生率在4.87%～7.30%[11]。不過(guò)目前針對(duì)中國(guó)人群的相關(guān)流行病學(xué)資料仍有待更多大樣本多中心研究提供詳實(shí)的參考[12-13]。在我中心接受阿替普酶靜脈溶栓的急性腦梗死患者發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的概率為16.9%，符合當(dāng)前HT發(fā)生率的整體趨勢(shì)；PH發(fā)生率為4.1%，sICH發(fā)生率為4.7%，與以上數(shù)據(jù)相比，我院sICH的發(fā)生率維持在國(guó)內(nèi)較低水平，這可能與急性腦梗死患者溶栓治療前較為完善的影像評(píng)價(jià)協(xié)助排除部分HT高風(fēng)險(xiǎn)人群有關(guān)。

當(dāng)前對(duì)HT病理生理機(jī)制的認(rèn)識(shí)主要集中在梗死后缺血損傷、再灌注損傷、凝血功能紊亂、血腦屏障破壞等，但具體的病理生理學(xué)過(guò)程仍不明朗。早期識(shí)別HT相關(guān)的危險(xiǎn)因素有利于更精準(zhǔn)的個(gè)體化治療，可以優(yōu)化溶栓人群選擇，減少溶栓風(fēng)險(xiǎn)，改善患者預(yù)后。因此一直以來(lái)對(duì)于出血轉(zhuǎn)化相關(guān)因素的研究就備受重視。HT的發(fā)生與多種因素有關(guān)。早期的研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)就診時(shí)血糖水平>200 mg/L(11.1 mmol/L)時(shí)，sICH的發(fā)生率為36%[14]；卒中嚴(yán)重程度和梗死面積大小與HT相關(guān)性最為密切，以NIHSS評(píng)分評(píng)價(jià)卒中嚴(yán)重程度，NIHSS評(píng)分越高，HT發(fā)生率越高，預(yù)后越差[15-17]。缺血性卒中后6 h內(nèi)頭部CT平掃見(jiàn)局灶性低密度影是HT的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[18]，這類患者中有77%會(huì)發(fā)生HT，出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率是入院CT檢查正常患者的5.63倍[19]。由上可知，單個(gè)因素并不足以良好地預(yù)測(cè)HT的發(fā)生。2008年，LOU等[1]利用美國(guó)國(guó)立神經(jīng)疾病和卒中研究院數(shù)據(jù)庫(kù)，以及其單中心數(shù)據(jù)庫(kù)中的共400例卒中后溶栓患者信息，制定了HAT評(píng)分，它簡(jiǎn)便易行、可操作性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，一經(jīng)提出就得到了廣泛重視。本研究中不同得分組間HT發(fā)生率有明顯差異，且得分與HT發(fā)生率呈正相關(guān)，提示HAT評(píng)分較高(≥3分)的腦梗死患者靜脈溶栓治療后HT風(fēng)險(xiǎn)較大，應(yīng)慎重溶栓。

但需要注意的是HAT評(píng)分本身觀察項(xiàng)目較少，其他有臨床意義的指標(biāo)易被忽略。如血壓變化就被認(rèn)為與靜脈溶栓治療后出血轉(zhuǎn)化密切相關(guān)[20]，但HAT評(píng)分中就不包括血壓相關(guān)信息；國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)Meta分析認(rèn)為，中國(guó)急性卒中患者靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的高危因素還包括年齡、心房顫動(dòng)、既往卒中史、既往使用抗血小板聚集藥物、血壓水平等，并且房顫及既往卒中史更是有別于西方人群的獨(dú)特高危因素[21]；而另一項(xiàng)基于中國(guó)人群的最新Meta分析還發(fā)現(xiàn)性別、發(fā)病時(shí)間及梗死體積與出血轉(zhuǎn)化顯著相關(guān)[22]；所以HAT評(píng)分對(duì)中國(guó)卒中患者的預(yù)測(cè)信度可能比較有限。對(duì)影像學(xué)的研究還認(rèn)為梗死區(qū)表觀彌散系數(shù)值是缺血性腦卒中HT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[23]，而灌注成像的高灌注表現(xiàn)、磁敏感成像上的不對(duì)稱皮層血管征、Flair像的高信號(hào)血管征被認(rèn)為能夠預(yù)測(cè)急性腦梗死靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化[24-26]。部分炎癥指標(biāo)可能也與出血轉(zhuǎn)化有關(guān)，一項(xiàng)涉及7個(gè)研究的Meta分析認(rèn)為急性缺血性卒中患者中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值越高，發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)就越高[27]。因此，臨床應(yīng)用HAT評(píng)分時(shí)還需充分結(jié)合其他指標(biāo)，以更有效地預(yù)測(cè)HT的發(fā)生。

然而盡管如此，在對(duì)同類量表進(jìn)行的預(yù)測(cè)效能分析中，并沒(méi)有其他評(píng)分顯示出比HAT評(píng)分更顯著的優(yōu)勢(shì)。在多種量表比較中，HAT仍因其所需指標(biāo)較少、評(píng)分快速易行而呈現(xiàn)出最強(qiáng)的整體實(shí)用性；甚至有近期的研究認(rèn)為HAT評(píng)分預(yù)測(cè)效能最佳，尤其對(duì)sICH的預(yù)測(cè)優(yōu)勢(shì)更顯著[28]。

本研究認(rèn)為HAT評(píng)分可以有效預(yù)測(cè)急性腦梗死患者使用阿替普酶靜脈溶栓治療后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，且HAT≥3分患者風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，可以作為急性腦梗死患者靜脈使用阿替普酶溶栓的重要參考。