度洛西汀添加治療亞急性帶狀皰疹神經痛的療效和安全性觀察

唐 毅 王 冬 陳劍豪 鄭 偉鄭智楷

1)福建省老年醫院 福建醫科大學教學醫院，福建 福州 350003 2)武夷山市立醫院，福建 武夷山 354300 3)福建省立醫院，福建 福州 350003

帶狀皰疹(HZ)由潛伏在周圍神經的水痘帶狀皰疹病毒引起，該病毒可誘導神經節和周圍神經發炎，并導致周圍神經的局部組織損傷。亞急性帶狀皰疹神經痛是帶狀皰疹皮疹和水皰恢復后的持續性神經痛[1-2]，伴隨不同程度的心理困擾并嚴重影響患者生活質量，特別是在老年患者中，其發病率和年齡密切相關[3-4]。年齡>50歲人群發病率更高，社會經濟負擔日益增加[5-8]。

目前臨床上常用的亞急性帶狀皰疹神經痛藥物主要包括抗驚厥藥(如加巴噴丁)、三環類抗抑郁藥(阿米替林)、阿片類藥物(嗎啡)和普瑞巴林等，但臨床效果不理想，且不良反應大[9-13]。度洛西汀(Doloxetine)是一種用于治療重度抑郁癥和一般性焦慮癥的藥物，也可用于治療慢性肌肉和關節疼痛以及周圍神經痛。雖然這些藥物在亞急性帶狀皰疹神經痛中的應用前景看好，但在相關研究中并未直接比較其療效及安全性以優化聯用藥物。本研究觀察度洛西汀與其他藥物聯合在老年亞急性帶狀皰疹神經痛患者中的療效和安全性。

1 資料與方法

1．1一般資料納入2015-06―2020-01福建省老年醫院收治的43例PHN患者。納入標準：(1)病程1～3個月；(2)病變累及T2～L5脊神經；(3)所有患者的疼痛視覺模擬量表(VAS)≥5。排除標準：無法配合評分，局部感染，凝血功能障礙以及嚴重的心、肝、腎疾病。 使用SPSS 24.0軟件將43例患者隨機分為度洛西汀組20例和對照組23例，2組基線比較無顯著性差異(P>0.05)。見表1。本研究獲得福建省老年醫院倫理審查委員會的批準。 所有參與本研究的患者均簽署知情同意書。

表1 2組基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data of two groups

1．2治療方法對照組：加巴噴丁0.9～1.2 g/d，普瑞巴林0～2片/d，甲考鈷500 μg/d，連續用藥12周。 度洛西汀組在對照組用藥基礎上給予度洛西汀30 mg/次，1次/d，持續12周。

1．3觀察指示治療前、治療后1、3個月觀察2組的疼痛強度(VAS)評分、抑郁和焦慮自我評估評分，以及普瑞巴林和加巴噴丁劑量與相關不良反應。

2 結果

2．12組治療前后VAS評分比較2組治療前、治療1個月后，VAS評分無顯著性差異(P>0.05)。 3個月后度洛西汀組VAS評分明顯低于對照組(P<0.05)。見圖1。

2．22組治療后SDS、SAS評分比較2組治療后焦慮和抑郁評分均無明顯差異(P>0.05)。見圖2、3。

2．32組加巴噴丁劑量變化比較2組治療1個月后，普瑞巴林劑量無顯著差異。 3個月后，普瑞巴林劑量降低，差異有統計學意義(P<0.05)。 治療1個月后，度洛西汀組加巴噴丁劑量較對照組增加，差異有統計學意義(P<0.05)。 治療3個月后，2組加巴噴丁劑量無明顯變化(見圖4、表2)。

2．42組治療后血液指標的變化比較與對照組相比，度洛西汀組肝功能，血小板計數和白細胞計數等不良反應均無顯著變化(P>0.05)。見表3。

注：與對照組相比*P<0.05圖1 2組治療后VAS評分比較 Figure 1 Comparison of the VAS scores of the two groups after treatment

圖2 2組治療后SDS評分比較Figure 2 Comparison of SDS scores between the two groups after treatment

圖3 2組治療后SAS評分比較Figure 3 Comparison of SAS scores between the two groups after treatment

表2 治療后2組普瑞巴林劑量變化比較Table 2 Changes in the dose of pregabalin in two groups after treatment

表3 2組治療后血液指標變化比較Table 3 Changes of blood indexes after treatment intwo groups

注：與對照組相比，*P<0.05圖4 2組治療后加巴噴丁劑量變化比較Figure 4 Comparison of gabapentin dose changes after treatment in two groups

3 討論

帶狀皰疹神經痛通常發生在免疫系統受損的老年人中，可能導致多種并發癥，需要多種藥物治療[14-16]。老年患者經常患有多種疾病，尤其是影響腎臟或肝臟功能的疾病，可以改變藥代動力學，從而影響藥物治療的有效性及耐受性，甚至增加不良反應[17-18]。此外，心血管、腦血管或精神疾病可能增加患者對可能發生的不良事件的敏感性[19-23]。目前基于指南的治療藥物包括抗驚厥藥(加巴噴丁)、三環類抗抑郁藥(阿米替林)、阿片類藥物(嗎啡)和普瑞巴林[24-25]。但這些藥物常有胃腸道反應、頭暈和行走不穩等不良反應。度洛西汀是推薦用于治療帶狀皰疹神經痛的唯一SNRI抗抑郁藥，其主要用于通過中樞神經系統，增加5-羥色胺和去甲腎上腺素的神經遞質水平，調節疼痛的下行神經通路，增強人體調節疼痛的能力，并發揮鎮痛作用[21]。慢性疼痛患者經常伴有不同程度的抑郁和焦慮，會加劇軀體癥狀，尤其是疼痛[23-24]。 SNRI通過抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素改善焦慮和抑郁，從另一個方面降低了慢性疼痛的程度。研究表明，神經系統中的小膠質細胞被認為在疼痛發展的早期階段起重要的作用，而星形膠質細胞在疼痛的維持中起重要的作用[25-27]。疼痛能使小膠質細胞的形態發生變化，其表達新的表面細胞標志物(如CD11b和CD14)遷移到受損部位，并分泌幾種炎性細胞因子[28]。度洛西汀和其他SNRI藥物可調節神經炎癥，包括NGF，IL-1β和TNF-α等炎癥因子，調節5-羥色胺與去甲腎上腺素受體在小膠質細胞上的相互作用，改善小鼠的脊髓結構并減少神經膠質增生[29-31]。此外，度洛西汀可以阻斷高度依賴于ATP門控的非選擇性陽離子通道的亞型：P2X4R，從而減少疼痛信號傳導并最終減輕疼痛[32]。

本研究的焦點是亞急性帶狀皰疹神經痛的老年患者，在神經營養藥物和一線治療藥物(如普瑞巴林和惡魔島)的基礎上應用度洛西汀治療。治療1個月后，VAS評分顯示疼痛無改善，3個月后疼痛改善明顯，2組比較差異有統計學意義，提示度洛西汀對帶狀皰疹后神經痛有很好的療效。治療前后抑郁和焦慮自我評估得分無顯著差異，表明度洛西汀改善了亞急性帶狀皰疹神經痛患者的疼痛，但與情緒狀態無顯著相關性。2組治療1個月后普瑞巴林劑量無顯著差異，但3個月后，普瑞巴林劑量降低，差異具有統計學意義。治療1個月后，度洛西汀組加巴噴丁的劑量較對照組增加，而治療3個月后2組加巴噴丁的劑量無明顯變化。表明使用度洛西汀治療帶狀皰疹神經痛可以減少普瑞巴林的劑量，但加巴噴丁的劑量先增加然后減少，表明度洛西汀可以減少止痛藥的使用。盡管度洛西汀提高了部分患者的肝腎功能指標，但不良反應仍在安全范圍內。建議使用度洛西汀時可以減少相關止痛藥的劑量，從而減少這些藥物的不良反應。

本研究表明，度洛西汀的聯合一般止痛藥物治療不會增加不良反應，可以減少止痛藥用量并改善疼痛。 但本研究僅包括有限數量的臨床樣本，且僅監測肝和腎功能以及一些常見的不良反應，仍需要進行進一步的安全評估。