甲基強的松龍沖擊治療重癥病毒性腦炎的療效觀察

張雪玲 陳曉軼 郭建梅

1)河南科技大學第一附屬醫院，河南 洛陽 471000 2)鄭州大學附屬兒童醫院 河南省兒童醫院 鄭州兒童醫院，河南 鄭州 450000

病毒性腦炎(viral encephalitis，VE)是腦部感染的常見疾病，導致VE的病毒主要分為腸道病毒、腮腺炎病毒、皰疹病毒和腺病毒[1]。單純皰疹病毒(herpes simplex virus，HSV)性腦炎是最常見的非流行性腦炎，占腦炎病例的5%～10%[2]。HSV-1型腦炎多見于成人，常在顳葉和額葉有局部病灶，HSV-2型感染在新生兒中較為常見，腦受累更普遍[3]。兒童VE的年發病率已從(3.5～7.4)/100 000持續上升至16/100 000[4]。根據發病情況的不同，疾病的進展程度也不同，輕度VE通常是良性的，經治療后可能預后良好，嚴重VE顯示出快速發展病理特征，引起其他中樞神經系統反應，可能導致后遺癥甚至死亡[5]。目前，對癥治療、支持治療以及并發癥的預防和治療是主要的治療方法。對癥治療采用相應的抗病毒藥物，地塞米松、利巴韋林均可用于抗病毒治療，阿糖腺苷和阿昔洛韋可用于瘧疾VE，而支持治療的常用藥物是納洛酮及神經節苷脂[6]。甲基強的松龍(methylprednisolone，MP)是一種糖皮質激素，廣泛應用于各種嚴重炎癥疾病中，能有效抑制病毒引起的自身免疫系統過敏反應，從而減輕炎癥導致的損傷[7]。本研究采用MP沖擊療法治療重癥VE患兒，分析治療效果及對血清C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)水平的影響。

1 資料與方法

1．1一般資料選取2016-02—2019-11就診的重癥VE患兒68例，采用隨機數字法分為試驗組與對照組各34例。試驗組男19例，女15例；年齡1～9(3.72±1.24)歲；病程(3.14±0.52)d；臨床癥狀：發熱32例，嘔吐17例，驚厥28例，顱內高壓34例，腦膜刺激31例，意識障礙34例，肢體癱瘓9例。對照組男18例，女16例；年齡1～10(3.87±1.31)歲；病程(3.27±0.46)d；臨床癥狀：發熱34例，嘔吐15例，驚厥29例，顱內高壓34例，腦膜刺激30例，意識障礙34例，肢體癱瘓8例。2組性別、年齡、病程和臨床癥狀比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

1．2納入與排除標準納入標準：(1)根據《諸福棠實用兒科學》[8]診斷標準確診為VE；(2)臨床癥狀為驚厥、意識障礙、肢體癱瘓等，腦成像顯示腦實質低密度灶，符合重癥特征；(3)已簽署知情同意書；(4)具有完整的病歷資料。排除標準：(1)非病毒性腦炎；(2)所用藥物過敏者；(3)既往心肺功能不全、肝腎功能不全者；(4)腫瘤患者。

1．3治療方法2組均給予常規治療，包括退熱、降顱壓、鎮靜、神經保護、抗病毒、維持電解質平衡等。對照組給予納洛酮(山西普德藥業有限公司，國藥準字H20065190)和神經節苷脂(西南藥業股份有限公司，國藥準字H20093712)治療，0.01～0.04 mg/kg納洛酮+20 mL生理鹽水(石家莊四藥有限公司，國藥準字H13023200)靜滴，1次/d；20 mg神經節苷脂+30 mL生理鹽水靜滴，1次/d。試驗組在對照組基礎上加用甲基強的松龍(比利時Pfizer Manufacturing Belgium NV，注冊證號H20130301)，20 mg/kg甲基強的松龍+20 mL生理鹽水靜滴，1次/d，3 d為1個療程，第2個療程15 mg/kg甲基強的松龍，第3個療程為10 mg/kg甲基強的松龍，9 d后改用強的松(辰欣藥業股份有限公司，國藥準字H37021900)口服治療，20 mg/次，2次/d。

1．4觀察指標觀察并記錄2組患兒臨床特征(發熱、嘔吐、驚厥、顱內高壓、腦膜刺激、意識障礙、肢體癱瘓)消失時間。分別于治療前和治療14 d后抽取患兒靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min，收集血清，采用雙抗體夾心酶聯吸附法，使用相應試劑盒(美國賽默飛)測定CRP、PCT、TNF-α、中樞神經特異性蛋白(S-100β)、人可溶性血管細胞黏附因子(soluble vascular cell adhesion molecules，sVCAM-1)、神經烯醇化酶(neurenolase，NSE)水平。統計2組不良反應、后遺癥、死亡情況。

1．5療效評價根據文獻[9]中的評價方法對療效進行評定。臨床癥狀完全消失、腦成像顯示正常為痊愈；臨床癥狀改善、患兒意識清醒、腦成像基本正常為有效；臨床癥狀未改善或者加重為無效。有效率(%)=(痊愈+有效)/總例數×100%。

2 結果

2．12組癥狀消失時間比較試驗組臨床癥狀消失時間短于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組特征消失時間比較Table 1 Comparison of disappearing time of clinical characteristics between the two

2．22組治療效果比較試驗組總有效率高于對照組(P<0.05)。見表2。

2．32組血清CRP、PCT、TNF-α水平比較治療前2組患兒血清CRP、PCT、TNF-α水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療14 d后2組患兒血清CRP、PCT、TNF-α水平與治療前相比均降低，且試驗組患兒上述血清指標水平低于對照組(P<0.05)。見表3。

2．42組血清sVCAM-1、NSE、S-100β水平比較治療前2組患兒血清sVCAM-1、NSE、S-100β水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療14 d后2組患兒血清sVCAM-1、NSE、S-100β水平與治療前相比均降低，且試驗組患兒上述血清指標水平低于對照組(P<0.05)。見表4。

表2 2組治療效果比較Table 2 Comparison of therapeutic effects between the two groups

表3 2組血清CRP、PCT、TNF-α水平比較Table 3 Comparison of serum CRP，PCT and TNF-α levels between the two

表4 2組血清sVCAM-1、NSE、S-100β水平比較Table 4 Comparison of serum SVCAM-1，NSE and S-100 levels between the two

2．52組不良反應比較2組患兒不良發生率比較無顯著性差異(P>0.05)。見表5。

表5 2組不良反應比較Table 5 Comparison of adverse reactions between the two groups

2．62組后遺癥及死亡情況比較試驗組出現后遺癥2例(5.88%)，其中肢體癱瘓1例，運動障礙1例；對照組出現后遺癥3例(8.82%)，其中肢體癱瘓1例，運動障礙2例，2組后遺癥比較無顯著性差異(P>0.05)。2組均無死亡病例。

3 討論

腦炎是由感染或自身免疫引起的腦實質炎癥引起的神經功能障礙，其中VE占總病例的60%[10]。在VE感染中神經細胞被多種不同類型病毒的直接作用或其他多種細胞因子的間接作用所破壞，從而導致腦脊液的釋放，期間會產生大量炎癥相關因子[11]。VE的臨床診斷可由發熱、感染的一般癥狀、腦病和局灶性神經體征提示。患者通常表現為不適、頭痛、惡心和嘔吐，隨后可出現急性或亞急性發作意識改變、局灶性和全身發作、顱內壓升高和微出血，也包括乳頭水腫、精神異常和行為異常[12]。納洛酮是阿片類受體拮抗劑，能競爭性阻斷機體內各類阿片類受體介導的反應，降低腦水腫，加速腦循環，促進腦代謝的功能[13]。研究報道納洛酮與抗病毒藥物聯合治療VE能有效改善患兒神經功能，降低炎癥因子[14]。神經節苷脂具有營養神經的功能，可有效促進神經細胞修復[15]。有研究報道神經節苷脂聯合免疫蛋白治療VE療效顯著[16]。糖皮質激素因其抗炎和免疫抑制作用而在重度VE治療中被廣泛使用，而靜脈脈沖治療是理想的快速治療且不良反應較少的治療方案[17]。基于此，MP是優選的糖皮質激素，因其效力高且鹽皮質激素活性低[18]。MP與強的松龍的不同之處在于B環上存在6-甲基，可防止第6位發生羥基化，并由于其甲基化，MP比強的松龍具有更好的抗炎能力和更低的電解質調節能力[19]。MP具有抗氧化、抗炎、抑制免疫的作用，包括抑制粒細胞聚集、抑制T細胞白介素Ⅱ受體和長期抑制自然殺傷細胞活性[20]。據報道MP能有效改善放射性腦水腫患者顱內壓增高癥狀[21]，能減輕系統性紅斑狼瘡患者炎癥反應[22]，減少血栓形成。研究表明短程MP沖擊療法能加快病毒性腦炎患兒臨床病癥改善[23]。另有研究表明MP是一種安全有效治療重癥VE的手段[24]。本研究中試驗組與對照組相比具有更好的治療效果，能更快緩解患兒臨床癥狀，且不良反應發生率與對照組相比無顯著差異，說明MP沖擊療法治療重癥VE患兒效果顯著，安全性較高。

CRP能有效反映人體炎癥狀況，是機體炎癥反應的敏感指標，對多種疾病，如高血壓、糖尿病、胃癌和宮頸癌的發生和發展有一定影響，已廣泛應用于炎癥臨床檢測[25]。據報道VE患者血清CRP水平顯著高于病毒性腦膜炎，CRP水平與腦炎密切相關，是患者死亡結果的獨立危險因素[26]。研究報道CRP水平能反映VE的發生和發展，可作為早期診斷病情評估指標[27]。TNF-α可通過調節免疫系統影響凝血和氧化應激，可將中性粒細胞、單核細胞和T免疫細胞引導到腦損傷部位，加速病情進展[28]。據報道血清中TNF-α水平與病毒性腦炎病情程度有關，重癥病毒性腦炎TNF-α水平高于輕癥患者，并在治療后顯著降低[29]。PCT是由116個氨基酸組成的激素，是降鈣素的前體。PCT具有極好的敏感性和特異性，標志著感染診斷的一個重要轉折點，特別是區分感染和非感染性炎癥，其也有助于指導抗生物治療和確定持續時間[30]。已有多項研究表明，在腦炎患者中PCT水平顯著上升，可作為中樞神經感染診斷指標[31]。本研究中治療后試驗組血清CRP、PCT、TNF-α水平低于對照組，說明加用甲基強的松龍能有效改善炎癥反應，促進病情好轉，從而表現出更好的治療效果。

在炎癥細胞因子的激活下，內皮細胞表達幾種能夠介導白細胞附著的黏附分子，其中較為突出的是VCAM-1，其對免疫細胞牢固附著和白細胞的跨內皮遷移特別重要[32]。與其他黏附分子相比，VCAM-1在靜息狀態下的內皮細胞上并不表達，具有一定的特異性。研究表明VCAM-1能從活化的內皮表面脫落，并以可溶性形式(sVCAM-1)存在于血液中[33]，因此可測量血清中sVCAM-1以評估炎癥水平。NSE是在神經元和神經內分泌細胞中形成的二聚體，其下級單元為α-γ或γ-γ，屬于水解酶類。許多研究表明，在與中樞神經系統損害相關的各種疾病中，如卒中、腦外傷、多發性硬化癥和阿爾茨海默癥等，普遍發現血清NSE升高[34]。S-100β屬于鈣結合蛋白家族，主要在星形膠質細胞中表達，并一定程度上在少部分寡突膠質細胞中表達。同樣許多報告描述各種中樞神經系統疾病(包括顱腦損傷、克雅病、精神分裂癥和卒中)中S-100β的血清濃度顯著增加[35]。NSE和S-100β在腦損傷過程中隨細胞破裂而釋放，其水平與腦損傷程度密切相關。本研究中治療后試驗組血清sVCAM-1、NSE、S-100β水平低于對照組，可能由于甲基強的松龍能迅速消除炎癥，減少炎癥對腦造成損傷作用的時間，從而降低腦損傷。

MP沖擊療法治療重癥VE患兒具有更好的治療效果，能加快患兒臨床癥狀改善，顯著降低血清CRP、PCT、TNF-α水平，緩解炎癥反應，并具有較好的安全性，顯示出MP沖擊療法在治療重癥VE方面的巨大潛力。