光動力療法治療銀屑病的機制及應用進展

王斌，郭姝婧 ，李業賢，張國強，2

1 河北醫科大學第一醫院，石家莊050031；2 河北醫科大學第四醫院

銀屑病是免疫介導的慢性、復發性、炎癥性疾病，患病率各地區間存在差異，亞洲人和非洲人的患病率相對較低，而白種人和斯堪的納維亞人的患病率可高達11%［1］。光動力療法（PDT）是指利用可見光激發光敏劑，使其在靶細胞內發生一系列光化學效應，產生活性氧，從而破壞靶細胞，并起到免疫調節作用，達到治療效應的一種方法［2］。PDT目前廣泛應用于尖銳濕疣和皮膚腫瘤的治療，近年來逐漸擴展至銀屑病，部分文獻報道PDT 對銀屑病具有較好療效，但PDT 在銀屑病治療中的應用價值目前仍存在爭議，相關基礎與臨床研究也較少。現對PDT 治療銀屑病的作用機制及臨床應用進展綜述如下。

1 PDT治療銀屑病的機制

目前已獲批并在皮膚科應用最廣泛的光敏劑是5-氨基酮戊酸（5-ALA）及其酯化形式——甲基氨基酮戊酸（MAL），后者具有更高的親脂性及更強的皮膚穿透性［3］。5-ALA 是第二代卟啉類光敏藥物，是血紅素生物合成途徑中原卟啉Ⅸ（PpⅨ）的前體。5-ALA 介導的PDT（ALA-PDT）工作原理為病變區域內增生異常活躍的細胞選擇性吸收5-ALA，在體內轉換為具有強光敏作用的PpⅨ，在特定波長激發下，產生大量單態氧和自由基，從而使病變區域的細胞發生凋亡和壞死［3］。PpⅨ會優先蓄積在銀屑病斑塊中，PDT 介導的T 淋巴細胞凋亡可減少炎癥因子，從而改善銀屑病［4］。

銀屑病的發病與多種免疫細胞、炎癥細胞因子及炎癥通路相關，IL-23 和輔助性 T 細胞 17（Th-17）形成的IL-23/IL-17 軸與銀屑病的發生發展關系密切。腫瘤壞死因子α（TNF-α）和干擾素γ（IFN-γ）等也被證實參與銀屑病的發病［1］。PDT 具有一定的免疫調節作用，近年來開始應用于自身免疫性疾病與炎癥性皮膚病的治療，目前認為其可以誘導免疫細胞凋亡，調節免疫細胞功能，改變免疫細胞表面受體的表達以及調節細胞因子的釋放［2］。ALA-PDT可通過上述機制發揮抑制銀屑病的作用。

YI 等［5］發現，ALA-PDT 治療銀屑病小鼠角蛋白17（K17）表達下降，JANUS 激酶（JAK）1 和 JAK2 蛋白表達大幅降低，細胞因子信號抑制物（Socs）1 和Socs3蛋白表達上調，在銀屑病細胞模型中也得到了相似結果。提示ALA-PDT 通過抑制K17，促進Socs1/3 和抑制JAK1/2 蛋白的表達來減輕小鼠銀屑病樣皮損，抑制銀屑病的發展。翁慧蘭等［6］證實，MAL-PDT 可抑制銀屑病樣炎癥爆發的強度及銀屑病樣皮損的形成，且提示其作用機制可能是通過降低 Th1、Th17 相關細胞因子IFN-γ、IL-17A 的表達及增加Th2 相關細胞因子IL-4 的表達，對Th1/Th2/Th17 細胞的分化進行調節，發揮了抗炎作用。WANG等［7］的研究證實，ALA-PDT可顯著抑制IFN-γ誘導人永生化角質形成細胞（HaCat）的增殖和K17的表達，且該作用呈劑量依賴性和時間依賴性。此外，ALA-PDT 可激活絲裂原活化蛋白激酶信號通路并促進p38 蛋白激酶、c-Jun 氨基末端激酶、細胞外調節蛋白激酶的表達。同時，研究發現，ALA-PDT通過促進細胞凋亡、上調凋亡基因聚ADP 核糖聚合酶和天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶3 的表達，發揮促進細胞凋亡的作用。

CHEN 等［8］探 討了系統性 ALA-PDT 的作用機制，結果顯示其明顯減輕了皮損中T細胞、CD11c+樹突狀細胞和中性粒細胞的浸潤，且顯著降低了IL-17、INF-γ mRNA 表達。提示系統性 ALA-PDT 在銀屑病樣模型中的作用機制可能是對異常Th1 和Th17 細胞的選擇性損傷以及與IL-17 和INF-γ 的降低相關。張力文等［9］的研究發現，系統性ALA-PDT 組小鼠的皮損中γδT 細胞數量與對照組相比顯著降低，IL-17A、IL-6、INF-γ和TNF-αmRNA 表達水平較對照組低，證實系統性ALA-PDT 改善銀屑病皮損情況的機制可能與其減輕了皮損中炎癥細胞的浸潤并且下調了相關炎癥因子的表達水平有關。

2 PDT在銀屑病治療中的應用

2.1 ALA-PDT在慢性斑塊型銀屑病中的應用

2.1.1 局部 ALA-PDT 1997 年，COLLINS 等［10］對22 例慢性斑塊型銀屑病患者進行了單次局部ALAPDT 治療，兩組患者分別在20% ALA 的孵育后，接受了不同能量及功率的光照，在剔除退出實驗的患者后，最終有80 處皮損納入結果分析，14 處（18%）消退，6 處（8%）皮損的鱗屑、紅斑和硬結（SEI）指數下降30%～50%，60 處（75%）皮損改善很小或無改善。隨后，ROBINSON 等［11］對 10 例患者進行了多次ALA-PDT 治療，同樣使用 20% ALA，予以 8 J/cm2的能量照射，每周治療3 次，共治療12 次，在納入結果分析的 19 處治療皮損中，4 處（22%）消退，5 處（26%）SEI 指數下降>50%，5 處（26%）SEI 指數下降30%～50%，5 處（26%）改 善 很 少 或 無 改 善 。FRANSSON 等［12］開展了相似的臨床試驗，納入了12例患者，采用了不同的光照指數進行治療，4 例患者因疼痛而退出實驗，剩余的8 例患者均取得了較好療效，中位SEI 指數由7 下降至1.5。但BEATTIE等［13］的研究顯示 PDT 療效欠佳，比較了 ALA-PDT 與窄譜中波紫外線（NB-UVB）的療效，研究納入了4例患者，每人選取一處皮損進行PDT 治療，其余部位進行 NB-UVB 治療，每周 3 次，12 周后，經 PDT 治療的皮損，2處SEI指數下降50%，1處下降17%，1處無明顯改變，療效明顯不及NB-UVB，且經PDT 治療的皮損面積增大，推測可能與Kobner 現象有關。早期的臨床研究報道了部分銀屑病皮損經局部ALAPDT 治療后完全消退的結果，由此使ALA-PDT 有望成為一種治療銀屑病的新型光療方法。但早期的研究樣本量均較小，且各項研究的療效也并不一致，故后續研究又繼續開展了更多不同類型的隨機、盲法研究。

2.1.2 皮損預處理后的局部ALA-PDT 有研究發現，在同一活檢標本中，PpIX 在表皮的分布并不均勻，可能與銀屑病斑塊內角化過度的程度不一有關［11］，因此有研究開始應用角質剝脫預處理的方式來改善皮損的 ALA 吸收。RADAKOVIC-FIJAN 等［14］首次進行隨機、盲法試驗，評估了ALA-PDT 對29 例慢性斑塊型銀屑病的療效，結果63 處皮損中，8 處（13%）完全消退，4 處（6%）有較大改善，21 處（33%）有中等程度的改善，28 處（45%）有輕微改善，2 處（3%）加重。其中20 J/cm2組皮損的平均銀屑病嚴重指數（PSI）下降59%，其整體改善情況優于其他組。SCHLEYER 等［15］進行了一項前瞻性、隨機、雙盲、Ⅰ/Ⅱ期研究，結果顯示，0.1%、1%、5% ALA 治療組的PSI 改善率分別為37.5%、45.6%、51.2%，提示療效的劑量依賴性。SMITS 等［16］開展了一項安慰劑對照的隨機試驗，納入8 例患者，結果顯示與對照組相比，ALA-PDT組的平均皮損嚴重程度得分明顯下降。然而 KLEINPENNING 等［17］研究了角質剝脫預處理對PDT 療效的影響，結果顯示10%水楊酸預處理組的銀屑病嚴重程度得分下降43%，對照組的數據為37%，兩組比較差異無統計學意義。隨著更多隨機、盲法研究的開展，局部ALA-PDT 的療效并令人滿意，且皮損預處理是否可提高ALA-PDT 的療效仍不能確定，且劇烈疼痛使部分受試者退出研究。因此，局部ALA-PDT在銀屑病治療中的應用仍存在爭議。

2.1.3 系統性ALA-PDT 上述大部分研究都提到了局部ALA-PDT 的最常見不良反應，即疼痛，大部分患者描述其為針刺或燒灼感，部分患者出現較嚴重的不適而退出試驗［15］。ROBINSON 等［11］報道不適感的嚴重程度隨光照劑量的增加而增加。但亦有研究顯示即使應用低劑量的患者也有因疼痛不適而退出試驗［14］。有文獻分析認為PDT對局限性銀屑病療效較差［18］，其原因之一可能是光敏劑ALA 主要被皮膚的角質形成細胞所吸收［19］。而另有文獻證明，口服ALA 同樣可以誘導銀屑病患者T 淋巴細胞的凋亡［20］。因此，有學者開始探索系統應用ALA 介導PDT治療銀屑病。

BISSONNETTE 等［20］探究了系統性 ALA-PDT 的臨床療效，將12 例患者分為3 組，分別給予5、10、15 mg/kg的ALA口服，并分別給予不同參數的光照，結果顯示5、10 mg/kg組患者的皮損嚴重程度得分差異無統計學意義，而15 mg/kg組的得分有所改善，其中1 例患者的得分較基線下降了42%。同時，系統性ALA-PDT 的耐受性相對較好，僅有1 例患者出現了輕微燒灼感。

2.2 ALA-PDT 在甲銀屑病中的應用 有學者對PDT 在甲銀屑病治療中的應用進行了研究，FERNáNDEZ-GUARINO 等［21］的研究納入了 14 例患者，61 處使用了MAL-PDT，以脈沖染料激光（PDL）為光源，60 處病甲作為對照組僅用PDL 治療，結果顯示兩組甲銀屑病嚴重指數（NAPSI）均有改善，但兩組比較差異無統計學意義。而TEHRANCHIN?IA［22］的研究比較了 ALA-PDT 與 0.05% 氯倍他索對于嚴重甲銀屑病的療效，研究納入8例患者，69處病甲，35 處采用ALA-PDT，34 處采用0.05%氯倍他索藥膏，所有患者隨訪24周，結果顯示PDT組NAPSI明顯改善，并在第24周隨訪時優于氯倍他索組，后者出現了加重或復發，提示ALA-PDT 可能具有預防復發的作用，且在治療期間無患者出現疼痛或不適感。

2.3 非ALA介導的PDT在銀屑病治療中的應用 除ALA 外，SCHICK 等［23］利用 ALA 和亞甲藍（MB）作為光敏劑，對3 例患者進行了PDT治療，在皮損處分別外用10%ALA和10%MB，利用600～700 nm波長的光激發，以70 m/（W·cm2）的功率進行劑量為5 J/cm2的照射，每周2次，取得了良好療效，5～6 周后所有皮損均消退。隨后，MB-PDT 再次被用于銀屑病的治療，SALAH 等［24］采用了 0.1% MB，570 nm 光照，劑量為5 J/cm2，結果顯示16 例患者的皮損均完全清 除 。 2011 年 CARRASCOSA 等［25］再 次 驗 證 了MB-PDT的療效。

BOEHNCKE等［26］研究了一種系統性光敏劑維替泊芬，20例慢性斑塊型銀屑病患者接受了靜脈注射的維替泊芬，采用600～700 nm光照，劑量為60 J/cm2，每周 1 次，共 5 周。5 例患者提前終止研究，余下 15 例患者皮損的紅斑及隆起均較對照組有較大改善。

ROOK等［27］研究了另一種光敏劑金絲桃素，據報道金絲桃素可誘導T淋巴細胞凋亡，試驗選用了0.05%、0.1%、0.25%金絲桃素外用，采用590～650 nm光照，劑量8～20 J/cm2不等。如果皮損有超過50%的改善則認定治療有效，使用0.1%金絲桃素的皮損有36.4%的有效率，0.25%組有45.4%的有效率，而0.05%組相比安慰劑組差異無統計學意義。同時實驗證實液體基質的金絲桃素的療效優于軟膏基質。治療過程中有部分患者出現輕至中度的燒灼感。

綜上所述，早期有關ALA-PDT 治療銀屑病的研究取得了良好效果，但隨著更多隨機對照試驗的開展，ALA-PDT 的療效顯示出不確定性，也尚無藥物劑量、光照劑量與臨床療效之間存在明確相關性的結論。一篇系統綜述與Meta 分析納入了3 項ALAPDT 研究，預估的合并療效為 22%［18］。并且，ALAPDT所帶來的疼痛嚴重限制了其在臨床的應用。由此，2019年歐洲皮膚病論壇指南中將ALA-PDT治療銀屑病列作 D 級推薦，Ⅰ級證據［28］；2019 年美國皮膚病學會與國家銀屑病基金會聯合指南也將局部ALA-PDT 列為 A 級不推薦，Ⅰ～Ⅱ級證據［4］。然而，近年來仍時常有應用ALA-PDT 治療慢性斑塊型銀屑病取得較好療效的個案報道［29］，且并未出現難以耐受的疼痛。這也提示通過改變ALA 的濃度、照射劑量及治療間隔均可能減少不良反應。此外，既往研究中系統性ALA-PDT 和一些新型光敏劑介導的PDT 在治療銀屑病中取得了較好療效，且耐受性較好，不良反應少，但缺乏高證據等級的臨床研究，因此目前針對已有光敏劑的大規模臨床研究及對新型光敏劑的探索仍是具有前景的研究方向。

對于中重度銀屑病，目前臨床上廣泛應用的光療包括長波紫外線聯合補骨脂素及窄譜中波紫外線［4］，雖然其具有良好的臨床療效，但紫外線照射會增加罹患皮膚癌的風險［30］。所以盡管目前PDT 在治療銀屑病上仍存在爭議，但PDT 作為一種無創、安全性高的療法，仍值得對其進行探索。國內目前尚無針對PDT 治療銀屑病的專家共識或指南。經過檢索，現有的PDT 的研究大多是小規模、單中心的研究，尚無大規模多中心的RCT 研究，且既往研究中，由于疼痛等不良反應中途退出的病例數過多，一定程度上影響了最終療效的評估。目前針對PDT相關性疼痛的治療也有了許多進展［31］，結合一些簡單易行的方法如在治療過程中予以冷風鎮痛等，PDT可能會在銀屑病的治療中取得更好療效。