黃芪四君子湯聯合二甲雙胍治療妊娠期糖尿病臨床觀察

趙曄，張艷明，胡月玲，史慧芳，袁芳琪，王樹娟，張彬彬，楊麗暉，孔翠花

邢臺醫學高等?？茖W校第二附屬醫院，河北邢臺054000

妊娠期糖尿?。℅DM）是妊娠期特有的代謝性疾病，發病率約15%［1-2］，可導致高血壓、子癇前期、早產、巨大兒等并發癥［3］，嚴重危害母嬰健康。目前GDM 治療仍以西醫為主，主要為口服降糖藥物、皮下注射胰島素、控制飲食、運動鍛煉等，但效果均不理想，且存在藥物不良反應。祖國醫學認為糖尿病病機為氣陰兩虛、氣血虧虛，燥熱津虧，治療應以益氣養陰為主［4］。黃芪四君子湯具有益氣扶正，清熱生津、滋陰的功效［5］。本研究在二甲雙胍治療基礎上配以黃芪四君子湯治療GDM，觀察其臨床效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇 2018 年 5 月—2019 年 4 月本院收治的GDM 患者86 例，均于妊娠24～28 周經檢測糖耐量異常。采用隨機數字表法將患者分為兩組，觀察組43 例，年齡21～38（28.31 ± 5.49）歲，確診孕周24～28（26.04 ± 1.84）周，孕次0～5（3.35 ±0.61）次，產次0～（1.54 ± 0.29）次。對照組43 例，年齡 22～39（28.36 ± 5.42）歲，確診孕周 24～28（26.05± 1.83）周，孕次0～5（3.37± 0.65）次，產次0～3（1.56±0.28）次。兩組年齡、確診孕周、孕次、產次比較差異無統計學意義（P均>0.05）。納入標準：①首次確診GDM，符合2014年《妊娠期糖尿病診治指南》診斷標準［6］和《中藥新藥臨床研究指導原則》［7］中消渴病診斷標準；②妊娠前無糖尿病史，確診后無GDM 藥物治療史，飲食控制效果不佳；③單活胎妊娠；④年齡20～39 歲。排除標準：①伴妊娠期高血壓、肝內膽汁淤積、妊娠劇吐、心臟病等合并癥；②經B超檢查證實雙胎及以上妊娠；③伴肝、腎、心、肺等功能不全、血液系統疾??；④并發胎盤早剝、胎膜早破、感染、羊水異常等妊娠期并發癥；⑤近1個月使用胰島素、降糖藥治療；⑥對本研究藥物過敏。本研究獲得醫院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組：口服二甲雙胍緩釋片（昆山培力藥品有限公司）每次0.5 g，起始用量1次/天，晚餐后服用，每日檢測空腹、餐后2 h及睡前血糖，血糖控制不理想者可遵醫囑酌情增加二甲雙胍用量，每日不超過2 g，用藥療程10～14 周。用藥期間指導患者合理飲食，避免高糖、高脂飲食，進食高蛋白、高維生素食物和孕期低糖營養品，血糖控制不理想者給予皮下中長效胰島素（丹麥諾和諾德公司）三餐前+睡前皮下注射，劑量從0.2 U/kg 逐漸調整至4 U/kg。觀察組：在對照組治療基礎上加黃芪四君子湯口服，方藥組成：黃芪20 g、石斛15 g，白術、生地黃、女貞子、茯苓各10 g，太子參、黃連各5 g。由本院中藥房煎制，水煎服，日1 劑，早晚分2 次溫服，連續服用至患者出現分娩先兆，用藥療程10～14周。

1.3 觀察指標及方法

1.3.1 療效評價標準［7］兩組均定期監測空腹血糖（FPG）、餐后2 h 血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c），根據血糖下降程度評估療效。顯效：PFG、餐后2 h 血糖下降>40%，HbA1c 降至正?；蛳陆?30%；有效：PFG、餐后2 h 血糖下降>20%，HbA1c 下降>10%；無效：未達到以上標準。治療總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.3.2 中醫癥候積分［5］從神疲（正常0 分、輕2分、中4 分、重度6 分）、氣短（正常0 分、輕2 分、中4分、重度6 分）、乏力（正常0 分、輕2 分、中4 分、重度6 分）、腰膝酸困（正常0 分、輕2 分、中4 分、重度6分）、夜尿多（正常0分、輕2分、中4分、重度6分）、消瘦（正常0分、輕度1分、重度2分）、舌淡苔?。ㄕ?分、輕度1 分、重度2 分）、脈細沉（正常0 分、輕度1分、重度2分）進行評價，評分越高，癥狀越重。

1.3.3 血糖相關指標檢測 治療前后采集清晨空腹靜脈血3～5 mL，分別注入干燥試管，一份用于檢測血糖指標，另一份用于檢測血清Kisspeptin、Be?tatrophin。采集血標本經室溫凝固后取血清于離心管，4 ℃ 3 000 r/min 離心 15 min 后取上清液，-20 ℃冷凍保存待檢。采用雅培I2000 全自動化學發光免疫分析儀及配套試劑檢測FPG 和空腹胰島素（FINS），穩態模型法計算胰島素抵抗指數（HOMAIR）。HOMA-IR=（FPG×FINS）/22.5。免疫透射比濁法檢測HbA1c水平。

1.3.4 血清Kisspeptin、Betatrophin 檢測 采用酶鏈免疫吸附法檢測血清Kisspeptin、Betatrophin 水平Betatrophin 試劑盒購于博士德生物工程公司，Kiss?peptin試劑盒購于STAGO公司。

1.3.5 孕婦及新生兒異常情況統計 追蹤至分娩，記錄孕產婦結局（早產、流產、高血壓、子癲前期、體質量增加超標）、新生兒結局（胎兒宮內窘迫、新生兒窒息、巨大兒、新生兒低血糖、入住NICU）。

1.3.6 不良反應統計 治療期間定期檢測兩組肝腎功能，統計低血糖和消化道不良反應發生情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS25.0 統計軟件。符合正態分布計量資料以±s表示，比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組總有效率比較 觀察組顯效19 例、有效20例、無效4例，總有效率為90.70%；對照組顯效14例、有效17 例、無效12 例，總有效率為72.09%。觀察組治療總有效率高于對照組（P<0.05）。

2.2 兩組治療前后中醫癥候積分比較 觀察組治療前后中醫癥候積分分別為（12.31 ± 3.26）、（3.21 ±0.69）分，（12.43 ± 3.46）、（5.35 ± 1.75）分。治療前兩組中醫癥候積分比較差異無統計學意義（P>0.05）；治療后兩組中醫癥候積分均較治療前降低（P均<0.05），觀察組治療后低于對照組（P<0.05）。

2.3 兩組治療前后血糖相關指標比較 治療前兩組FPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR 比較差異無統計學意義（P均>0.05）；治療后兩組FPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR 均較治療前降低（P均<0.05），觀察組治療后FPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR 較對照組低（P均<0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后FPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR（±s）

表1 兩組治療前后FPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR（±s）

組別觀察組治療前治療后對照組治療前治療后n 43 43 FPG（mmol/L）9.52±2.65 5.12±0.64 9.62±2.75 7.42±0.72 FINS（mmol/L）10.24±3.26 6.34±2.52 10.35±3.59 8.42±2.67 HbA1c（%）9.89±3.28 5.31±1.29 9.89±3.28 7.42±2.34 HOMA-IR 3.95±0.63 2.12±0.31 3.97±0.65 3.05±0.35

2.3 兩組治療前后血清Kisspeptin、Betatrophin 水平比較 治療前兩組血清Kisspeptin、Betatrophin 水平比較差異無統計學意義（P均>0.05）；治療后兩組血清Kisspeptin、Betatrophin 水平均較治療前降低（P均<0.05），觀察組治療后血清 Kisspeptin、Betatro?phin水平較對照組低（P均<0.05）。見表2。

2.4 兩組孕婦及新生兒異常情況比較 兩組均堅持治療至分娩，觀察組發生早產1例、體質量增加超標1 例，孕產婦妊娠不良結局發生率4.65%，對照組發生早產2例，流產1例，體質量增加超標3例，高血壓2 例，子癇前期1 例，孕產婦妊娠不良結局發生率20.93%。兩組均順利產下活嬰，無新生兒死亡。觀察組發生新生兒低血糖1 例，新生兒不良結局發生率2.33%；對照組發生胎兒宮內窘迫2 例，新生兒窒息 1 例，新生兒低血糖 3 例，入住 NICU 1 例，新生兒不良結局發生率16.28%。觀察組孕產婦、新生兒不良結局發生率均低于對照組（P均<0.05）。

表2 兩組治療前后血清Kisspeptin、Betatrophin水平（±s）

表2 兩組治療前后血清Kisspeptin、Betatrophin水平（±s）

組別觀察組治療前治療后對照組治療前治療后n 43 43 Kisspeptin（ng/mL）66.75±12.35 32.15± 6.49 66.92±12.42 43.29± 6.64 Betatrophin（pg/mL）313.25±61.25 241.25±35.26 314.62±61.62 275.19±39.47

2.5 兩組不良反應發生率比較 兩組治療期間均未發生藥物過敏，肝腎功能損傷等不良反應。觀察組發生腹脹1 例，不良反應發生率2.33%；對照組發生惡心嘔吐1例，口腔異味1例，低血糖1例，不良反應發生率9.30%。兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義（P>0.05）。

3 討論

GDM 發病機制尚未完全闡明，研究認為與妊娠中后期孕婦體內雌、孕激素水平升高，發揮拮抗胰島素作用導致靶器官對胰島素敏感性降低，胰島功能衰退，胰島素抵抗有關［8-9］。長期高血糖將導致早產、胎膜早破、流產等不良妊娠結局發生風險增加，危害母嬰安全。目前治療GDM 以控制飲食、適當運動、西醫藥物治療為主。二甲雙胍是治療糖尿病的一線口服用藥，具有提高外周靶器官對胰島素敏感性，抑制肝糖原和脂肪組織氧化分解的作用，降糖效果較好［10-11］，但在實際應用中卻存在療效不佳、不良反應較多、不能有效抑制糖尿病并發癥的發生等弊端。近年來，中醫藥在GDM 治療中的作用日益凸顯，對胰島素抵抗、妊娠結局均有明顯改善作用［12-13］。

GDM 屬于中醫“消渴”范疇?！渡蚴吓戚嬕分杏涊d“一曰陰虧，二曰氣滯，三曰痰飲”，可見GDM 病因病機以氣血偏衰、氣陰兩虛、燥熱內生為主，陰虛貫穿病情始終，治療當以益氣養陰為主。黃芪四君子湯是中藥經典補益劑，方中黃芪補脾益氣，石斛健胃生津，兩者相須為用，發揮補氣養陰功效；生地黃清熱涼血、滋陰生津，白術補中益氣，潤燥除濕，女貞子滋陰固本，茯苓健脾除濕利水，太子參、黃連清熱燥濕瀉火。諸藥合用在滋陰補氣基礎上發揮清熱燥濕功效，與GDM 氣陰兩虛、燥熱津虧的病機相契合。本研究觀察組治療有效率達90.70%，明顯高于對照組，治療后神疲、氣短、乏力、夜尿多等癥狀明顯緩解，評分低于對照組，說明黃芪四君子湯聯合二甲雙胍等西醫基礎治療可更有效提高GDM 治療效果，改善癥狀，緩解病情進展。

高血糖狀態、胰島素抵抗是GDM 的主要病理基礎，穩定血糖水平在理想范圍內，抑制胰島素抵抗是GDM 治療的主要目的。中醫認為血糖是水谷化生之精氣，若飲食不節、外邪侵犯可導致血糖水平異常，外邪犯胃生熱傷陰，陰虛導致陽氣耗損，脾運化功能失常，營氣上泛致使血糖升高。清熱滋陰可健脾益氣，調節機體代謝［14］。黃芪四君子湯清熱除燥、益氣生津功能大大減少GDM 患者津液虧虛癥狀，緩解消渴癥狀，健脾益氣功能有助于維持水谷精氣的正常代謝。本研究觀察組治療后FPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR 均低于對照組，說明黃芪四君子湯聯合二甲雙胍等西醫基礎治療可更有效控制GDM 患者血糖水平，降低胰島素抵抗?，F代研究顯示，黃芪黃酮可通過降低胰腺炎性反應、改善胰腺IRS/PI3K/Akt 信號通路促進大鼠胰島素分泌，發揮降糖作用［15］；石斛多糖具有抗氧化、降血糖、預防糖尿病并發癥作用［16］。因此黃芪四君子湯聯合二甲雙胍等西醫基礎治療降糖效果更為顯著。

Kisspeptin 是多肽類激素，可調控生殖系統功能?，F有研究發現，GDM 患者血清Kisspeptin 水平明顯升高，Kisspeptin 在妊娠代謝調節中發揮重要作用，Kisspeptin 水平升高可能促使GDM 的發生發展［17］。動物研究顯示，Kisspeptin 可作用于胰島β 細胞，損傷胰島功能［18］。Betatrophin 是促代謝因子，表達于人體肝臟組織，其過表達可抑制肝糖異生，促進糖原合成。現代研究證實Betatrophin 參與GDM 和代謝綜合征的發生發展［19］，與胰島素抵抗及胰島β細胞功能關系密切［20］。GDM 臨床治療對血清Kiss?peptin、Betatrophin 影響的報道較為少見。本研究觀察組治療后血清Kisspeptin、Betatrophin 水平降低，且低于對照組，說明黃芪四君子湯聯合二甲雙胍等西醫基礎治療可降低Kisspeptin、Betatrophin 水平，進而改善GDM 患者糖代謝和胰島β 細胞功能。這從另一方面也解釋了黃芪四君子湯聯合二甲雙胍等西醫基礎治療GDM效果更顯著的原因。

本研究觀察組孕產婦、新生兒不良結局發生率均低于對照組，說明黃芪四君子湯聯合二甲雙胍等西醫基礎治療可明顯改善GDM 妊娠結局。分析原因為在二甲雙胍等基礎上聯用黃芪四君子湯更有效的控制孕婦血糖水平和臨床癥狀，進而降低持續高血糖狀態對孕婦和胎兒的危害，抑制GDM 并發癥的發生，從而保證圍產期母嬰安全。

綜上所述，在二甲雙胍西醫基礎治療上增加黃芪四君子湯治療可提高臨床療效，改善患者癥狀，提高降糖效果，降低胰島素抵抗和血清Kisspeptin、Be?tatrophin 水平，改善GDM 患者妊娠結局，效果優于單純西醫治療，且安全性高。