兒童濕疹病因及其與食物過敏的相關性研究進展

李彩云，黃璐，鄭淑云，趙巖

哈爾濱醫科大學附屬第一醫院，哈爾濱150001

濕疹常表現為具有明顯滲出傾向的皮膚炎癥，兒童濕疹常由發紅的皮膚開始，隨后出現皮疹，粗糙且有時伴脫屑。皮損特點為多形性、對稱性，常伴有瘙癢，易反復發作，最終發展為慢性濕疹，分布多以頭部面部為主，患兒的生活質量受到影響。近年來，人民生活水平不斷提高，飲食習慣的改變，居住條件、周邊環境等不斷變化，隨之兒童濕疹發病率越來越高。濕疹影響全球20%的兒童，可在任何年齡首次出現，但多數病例在2歲前發病，6～12月齡是兒童首發濕疹的高峰期，1 歲內發生濕疹的比例達70.1%［1］。濕疹的病因多種多樣，內在遺傳因素和外在環境因素共同發揮作用。在外部因素中，濕疹患兒對多種要素致敏，但其中食物過敏原是最常見的。食物變態反應是食物變應原進入機體引起患兒致敏后，使之對食物變應原產生異常的免疫反應，繼而產生一連串的臨床表現。其中皮膚癥狀是食物變態反應的主要臨床表現［2］。現對兒童濕疹及其與食物過敏相關性的研究進展綜述如下。

1 兒童濕疹的病因

兒童濕疹的病因繁雜各異，至今尚未形成共識，普遍認為在免疫反應途徑的基礎上受內在遺傳和外在環境兩大因素影響。免疫因素中，角質絲聚蛋白基因缺陷與濕疹密切相關，皮膚屏障受損；對于部分濕疹，與IgE 介導的Ⅰ型變態反應相關，此部分患者的總IgE 及特異性IgE 與正常兒童相比存在不同程度的升高；濕疹的發生也與T輔助細胞有關，急性濕疹常與Th2細胞相關，慢性濕疹則與Th1/Th0細胞相關，它們功能的缺失必將導致濕疹的發生。遺傳因素方面，長期以來，眾多學者調查表明，父母具有過敏性疾病，則其子女的過敏發生率亦會增高。何玉華等［3］調查研究發現，有家族性遺傳過敏史的嬰幼兒濕疹患者占70%左右，無此家族史的約占30%。大量資料表明，過敏性疾病明顯受遺傳因素影響，對有家族性過敏史的嬰幼兒提早預防、提早干預，回避相關危險因素尤為重要。外在因素中，食物過敏是導致兒童過敏的主要原因，某些食物可作為變應原引起濕疹。年齡較小的濕疹患兒，他們主要對經口攝入的食物過敏，如牛奶、雞蛋白、牛肉、羊肉等食物過敏原。隨著年齡增長，吸入性變應原就取代食入性變應原成為年齡較大的濕疹兒童最主要的致敏原。如戶塵螨、貓毛、狗毛等［4］。它們大都是IgE 介導的變態反應，但同時也有非免疫途徑介導的濕疹存在。此外，兒童濕疹還與母孕期健康和飲食結構、不同的喂養方式、腸道菌群、益生菌、吸煙、季節變化、維生素等相關［5］。總之，兒童濕疹目前尚無徹底治愈方法，藥物治療主要是緩解癥狀，對處于生長發育期的兒童，長期藥物治療的安全性還需更多臨床證據確認，因此找出兒童濕疹的病因至關重要，避免接觸這些誘發和加重因素對于預防、治療兒童濕疹及減少疾病的反復發作有關鍵作用。

2 兒童濕疹與食物變態反應的相關性

2.1 食物過敏導致或加劇濕疹 KEMP 等［6］認為，雖然多數嚴重程度較輕的濕疹不是由食物變態反應引起的，但食物過敏是加劇濕疹嚴重程度或加快濕疹進程的危險因素。如果臨床上考慮是食物變態反應加劇了濕疹，那么應在優化濕疹治療及護理的基礎上規避飲食。而對于重癥濕疹患者，常不能確定食物是否會加劇濕疹。但越來越多的研究表明，食物過敏是導致兒童濕疹最常見的外部要素，可能是他們的消化系統尚未發育完善的緣故，部分蛋白質如果未完全消化進入體內，就會引發變態反應。楊磊［7］認為食物過敏與濕疹有一定的相關性，而且皮膚癥狀是食物變態反應的主要臨床表現，皮膚可出現在局限性紅斑基礎上的丘疹、丘皰疹、糜爛、苔蘚樣變、皮屑、撓痕等濕疹樣皮疹。通過回顧性分析濕疹患兒的血清特異性IgE檢測結果，王勝春等［4］發現對于年齡較小的濕疹患者，牛奶、羊肉、雞蛋白和牛肉的陽性過敏率較高，可能是這些食物中含有的Ⅳ型膠原纖維和糖蛋白等增加了CD4+T淋巴細胞激活導致的自身免疫性損傷，進而加劇皮膚黏膜損傷，并可通過促進局部皮膚黏膜局部的細胞炎癥反應，進而導致濕疹的復發。

2.2 濕疹受損的皮膚屏障是食物過敏的危險因素 濕疹和食物過敏的關系受到越來越多關注。濕疹和食物過敏間的關聯可能是因為這兩種疾病有相同的前期作用因素，或二者可由因果關系解釋，但尚不明確［8］。越來越多的兒童實驗證據突出強調了通過受損皮膚途徑暴露于食物過敏原在食物變態反應中的重要作用。雙變應原暴露假說指出，由于早發性或重度濕疹，皮膚屏障功能減退的嬰兒皮膚暴露于食物過敏原增加，食物致敏的風險增加。SHODA等［9］發現早期發生濕疹的嬰兒，特別是1～4 個月內的嬰兒，在3 歲時發生食物過敏的風險增加。因此根據雙變應原暴露假說，保護嬰兒皮膚屏障或及時認真治療濕疹，聯合早期引入固體食物可降低食物過敏的發病率。關于皮膚屏障，遺傳層面的研究越來越多。絲聚蛋白是促進表皮晚期分化和構成皮膚屏障功能的重要蛋白，而絲聚蛋白基因（FLG）突變與濕疹有關［10］。JOHANSSON 等［11］通過分析濕疹兒童的特異性IgE 并在1 890 例兒童中進行FLG 分析，發現學齡前濕疹與16 歲以下的食物過敏原和空氣過敏原的IgE 致敏有關，如在濕疹兒童中，FLG 突變與IgE 對花生的敏感性有關，即會導致花生過敏。FLG突變從另一方面為雙過敏原暴露假說提供了支持。然而，FLG 突變在濕疹和食物過敏中的假定作用在研究之間并不一致。最近研究發現，母乳喂養嬰兒食物致敏的風險與濕疹嚴重程度相關，但與攜帶FLG 無關［12］。而“過敏進程”這一概念最早于1973 年被提出，如今這一概念已被普遍接受。嬰兒濕疹通常在出生后2～3 個月出現，往往與食物過敏有關，出生后1 年更明顯。過敏進程的提出是基于觀察的結果，從另一個方面解釋了濕疹與食物過敏間的關系。THAM 等［13］認為，過敏進程是由兒童濕疹啟動的，通過受損的皮膚致使全身致敏，促進食物過敏和氣道過敏等的發生發展。JOHANSSON 等［14］認為，濕疹、食物過敏和氣道過敏是免疫系統障礙的獨立表現，使個體對環境刺激的IgE 介導的過敏反應易感。越來越多的證據表明，在兒童中，皮膚屏障受損特別是濕疹，為過敏反應進程提供了易于識別的窗口，濕疹提示潛在的上皮屏障功能障礙，存在自身疾病進展和過敏性疾病的風險。另外，WANG［15］揭示了將皮膚屏障與腸道聯系起來的潛在免疫途徑。皮膚屏障缺陷和濕疹導致以產生白細胞介素9為特征的黏膜肥大細胞增多，導致對攝入食物過敏原的臨床反應性增加。但這些細胞在特應性進展中的作用仍不明確。食物變態反應是一種異常的免疫反應，由食物變應原通過各種方式各種途徑接觸人體所觸發。當食物變應原通過皮膚進入人體，特別是濕疹導致屏障受損的皮膚，就會引發免疫反應，導致食物過敏。故而要預防或治療食物過敏時，就要保護皮膚屏障或積極有效治療濕疹導致的受損皮膚，從皮膚這一途徑阻斷食物過敏原接觸人體，從而遠離食物過敏。

2.3 引起兒童濕疹最常見的過敏食物 在濕疹患兒中食物過敏的發病率是20%～80%，在皮膚科就診的嬰兒中，可達80%的嚴重濕疹嬰兒可能有食物過敏。濕疹患兒食物過敏的發病率是非濕疹患兒的5倍，尤其是早發性濕疹患兒和嚴重濕疹患兒，食物過敏發生率更高［12］。在中國的31 個城市中選用問卷調查的方法，獲得兒童的食物過敏家長匯報率。3～5 歲的兒童食物過敏匯報率最高，為6.65%，高出其他年齡段的兒童。在家長的匯報中，約38.5%食物過敏的兒童曾患有濕疹［16］。李欽峰等［17］對166 例嬰幼兒及兒童濕疹患兒進行變應原皮膚點刺試驗，并按年齡段分3 組，嬰兒組（3 個月～1 歲）、幼兒組（1～3歲）、學齡前組（3～7 歲），食物變應原檢測陽性率，嬰兒組（52.78%）高于幼兒組（16.67%）與學齡前組（5.58%）。這與SHODA 等［9］結論一致，他認為兒童濕疹發病時間與食物過敏間有相關性，出生后1 年的濕疹是食物過敏最顯著的危險因素，早期發生濕疹的嬰兒（尤其1～4 個月）發現3 歲時發生食物過敏的風險增加。李欽峰等［17］研究發現，在嬰兒組中陽性率由高到低的食物依次為雞蛋、牛奶、大豆、鯉魚、花生、小麥粉。三個年齡段中，雞蛋的陽性率均最高，這與國內血清特異性IgE 和IgG 檢測結果相符，說明雞蛋是7 歲以下患兒最常見的變應原，牛奶僅次于雞蛋。 經過血清特異性IgE 檢測，王勝春等［4］在171 例濕疹患兒的檢測結果中發現，牛奶、羊肉、雞蛋白和牛肉相關血清IgE 抗體較高，尤其低年齡的患者，其發生食物過敏的幾率較高，特別是對于雞蛋白和羊肉等過敏率更高，可達到64.29% 和46.43%。這與周健賢［18］研究結論相同。這可能是嬰幼兒的免疫系統尚未健全及混合喂養乃至純人工喂養等因素造成的。食物過敏的自然病程通常開始于2歲前，部分食物過敏預計會在學齡期消退，如牛奶、雞蛋過敏，是相對暫時的；但對花生或樹堅果的過敏，往往會引起嚴重的反應，很可能會持續到青春期及以后［19］。再加上食物過敏隨著年齡的增加，過敏食物的種類和嚴重程度會發生變化。而濕疹患者并不只對一種食物過敏，通常是多種食物過敏并存。還有部分食物與花粉交叉反應，甚至是不同品種的同類食物之間，可觀察到諸多陽性測試結果但并無相應的臨床表現。這些均增加了臨床診斷的難度。

2.4 濕疹患兒食物過敏原檢測 IgE 介導食物過敏反應的檢測包括血清食物特異性IgE 測定、皮膚點刺試驗（SPT）和過敏原組分檢測。SPT安全性高，操作簡單，價格低，敏感度高，因而是臨床常見的檢查方法。SPT 陽性和食物特異性IgE 陽性僅代表身體的致敏狀態，并不一定有過敏的臨床表現［20］。SPT 檢測結果陰性亦有意義，可排除90%左右的由IgE 介導的食物過敏，此時進行食物激發試驗安全性提高。但由于嬰兒對此試驗反應較弱，因此陰性嬰兒可能會有食物過敏臨床癥狀。而且食物浸潤液試劑有效抗原成分保存時間短，國內標準化的點刺液較缺乏［21］。在變應原不穩定的情況下，使用新鮮水果或蔬菜進行SPT，是證明致敏性的有效方法，可提高皮膚點刺的診斷價值［4］。對于檢測結果顯示濃度較高的食物特異性IgE，說明發生食物過敏的可能性更大。對濕疹患者或從未暴露于過敏原的患者，特異性IgE 水平可大體上做臨床相關的指導。但食物過敏原檢測試劑檢測的過敏原有一定的限制。變應原組分檢測（CRD）前景廣闊，將食物過敏原中的致敏蛋白組分區分提取，使食物特異性IgE檢測的靈敏度提高，可將真正的過敏、致敏還是交叉反應引起的IgE 陽性結果進行區分，特異度、靈敏度高，關于其用途的研究不斷出現，但目前尚未在中國上市。另外，濕疹患者高度懷疑的食物變應原，可口服食物激發試驗（OFC）。其中雙盲安慰劑對照口服食物激發試驗（DBPCFC）是確診食物過敏的金標準。然而，這對醫護人員的醫學素養和專業水平要求極高，并有嚴重過敏反應的風險，所以食物激發試驗極少在我國進行。不推薦常規使用的檢測有：ALCAT 試驗、細胞毒性食物試驗、舌下/皮內激發試驗、人體運動學、皮膚電測試、食物特異性IgG4檢測等［22］。也不建議對食物過敏原進行血清總IgE 檢測、皮內試驗、特應性斑貼試驗，皮內試驗假陽性率高，并且會有全身反應包括致死性過敏反應的可能，風險較高。

3 飲食調整在濕疹治療中的作用

食物規避是治療食物過敏最有效的方法。NA?SUME 等［23］通過一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗表明，早期逐漸加入雞蛋配合細致的濕疹治療可減少高風險嬰兒雞蛋致敏，同時是一種安全且有效的辦法。但有資料表明，早期加入熟的雞蛋有助于降低過敏的發生，早期加入生的雞蛋對降低雞蛋過敏發生率毫無意義。對于雞蛋過敏，嬰幼兒應回避還是早期添加目前尚存在爭議。盡管目前不推薦有意識的早期引入，但建議無需在嬰兒早期食譜中剔除雞蛋［22］。對于牛奶過敏的嬰幼兒，應回避牛奶蛋白。母乳喂養者繼續母乳喂養，母親回避牛奶及制品。配方奶喂養者以低過敏原性配方代替［21］。有微弱的證據表明母乳喂養可降低2 歲以下濕疹的風險［24］。最近研究表明，與較晚引入或避免相比，早期引入固體食物可以降低食物過敏的發生率。一項隨機對照試驗顯示，早期引入花生可降低花生過敏發生率［25］。經過一系列的飲食調節，甚至可達到完全或幾乎完全緩解癥狀，但目前人們對食物過敏認識不完全或存在誤解，尚存在無意識規避及規避過度的極端現象。合理的回避確定或可疑的食物，調整飲食結構對濕疹患兒的診治有重要作用，但如果規避過度，有可能造成患兒的營養不良或飲食障礙，不利于嬰幼兒的生長發育。

綜上所述，濕疹的致病因素多種多樣，其中食物過敏原與兒童濕疹的發生發展關系密切，通過飲食回避和飲食調節，濕疹患兒的臨床癥狀可明顯減輕，生活質量明顯提高。對濕疹患兒進行食物過敏原檢測，不僅對濕疹的病因查找有幫助，而且對濕疹的合理防治有益處。